礼来D药推迟上市，FDA的B面

2024年3月8日，注定是一个不平凡的周五。先是礼来备受瞩目的AD新药Donanemab被FDA推迟上市，并召开专家咨询委员会以讨论该药的安全性及有效性，目前时间未定（可能需要再等几个月），礼来股价跌了2.31%；再是Amylyx的已上市ALS新药AMX0035三期临床失败，Amylyx股价大跌82.29%，后续该司将与FDA沟通，包括可以出现的自愿撤市。创新药的研发之路，多像是潘多拉魔盒的开启，在“诅咒”中寻找“渺茫的希望”。而作为魔盒开启者——“必然科学公正”的监管机构，FDA极力平衡着天平两端，“患者长期利益”与“患者短期利益”。

“激进”后“保守”的监管风格

Donanemab（D药）的审批之路，并非首次受挫。2023年初加速审批未果后，既定去年年底的上市计划也拖至今年，如今又在临门一脚之际“杀出了”专家咨询委员会。

FDA如此“保守”之举与饱受争议的“Aducanumab”（A药）的获批产生了强烈对比。

要知道，D药一直被业内认为是继仑卡奈单抗（L药）之后最有希望上市的一款AD药物，获批不说轻而易举，也只是时间问题。

如今，FDA再阻D药主要心存两点疑虑：

（1）安全性。本次获批是基于大型三期临床TRAILBLAZER-ALZ 2研究数据，试验中有3名患者出现ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常）相关死亡；而L药在CLARITY AD研究中（FDA基于此项研究结果完全批准）虽然出现了6例死亡，但调查人员认为患者死亡与药物治疗及ARIA均无关。

TRAILBLAZER-ALZ 2安全性数据（药时代制表）

阿斯诺来创始人、CEO周显波博士点评到：目前美国主流媒体对整个AD领域尤其是血液检测，AD定义和Aβ抗体药物的临床安全性开始质疑，这些死亡事件可能会放大顾虑。

（2）试验设计对有效性的干扰。首先，D药与L药的临床试验设计并不相同，CLARITY AD的主要终点是全球认知和功能量表，即临床痴呆症评分总表（CDR-SB）。与安慰剂相比，L药组治疗在18个月时CDR-SB下降速度延缓27%。

而CDR-SB只是TRAILBLAZER-ALZ 2研究的次要终点，其主要终点为阿尔茨海默病综合评分量表 (iADRS)。与安慰剂相比，D药组治疗18个月时iADRS评分下降速度减缓了35%，CDR-SB评分下降速度减缓了36%。

其次，TRAILBLAZER-ALZ 2研究的受试者是根据脑tau蛋白沉积水平进行分组，但实际上“低Tau蛋白”是早期AD患者的一个特点。再者，便是限时治疗的方案，这使得患者可以根据淀粉样蛋白斑块的评估结果完成治疗，如果受试者的淀粉样蛋白水平有足够的降低，便可以换用安慰剂。

而在此之前，A药的获批是基于影像学改变（β淀粉样蛋白的减少），而非基于临床疗效数据。FDA可以在专家咨询委员给出1票支持、8票反对，2票弃权的压倒性结果下，力排众议将A药推出。

从监管者的角度而言，这便是一场关于“患者短期利益”与”患者长期利益”的博弈。表面上看，监管机构的权威性受到了打击。纵使A药上市后，其高昂的价格和繁琐的诊断要求，使得医生和患者多数不认可，渤健在2023财报中悄然宣布A药“退市”。

实际上，如今D药以及更多AD药物研发热情高涨，是否才符合“患者的长期利益”呢？或许对FDA而言，需要的只是一场“表面且及时”的胜利，在AD治疗格局一片空白之时。

对后来者的影响

如今AMX0035的“窘迫”与A药是如此相似：专家咨询委员会反对无果，FDA力排众议毅然批准上市，却得不到市场认可，终悄然落幕……

当创新土壤肥沃，是时候挑选最“饱满多汁”的果实。市场会挑选，FDA也要挑选。

对于后来者需要清楚的是，“巨大未被满足的临床需求”这个借口真的不适用了。

周显波博士表示，L药的完成获批使得FDA更加倾向于更高的临床价值与安全性，D药能否获批关键在于风险和获益的比例。

Tau蛋白假说领军者TauRx Pharmaceuticals于3月7日宣布，旗下AD新药HMTM实现长期获益。

根据最新数据，接受16mg/d HMTM治疗的早期阿尔茨海默病患者在18个月时持续显著高于基线，仅在24个月后回到基线水平。要知道D药的持续获益也相当不错，TRAILBLAZER-ALZ 2研究中，约有47%的患者在治疗1年后无临床进展。

值得一提的是，TauRx的主要终点是神经退行性病变的生物标志物，即血液中神经丝蛋白轻链（NfL）水平变化。虽然该病例性生物标志物属于非特异性，但临床急需更为有效且廉价的生物标志物，虽然过去是以ADAS-cog作为金标准, 抗体药物是清除率和CDR-SB。

须知，在使用L药之前，要确认患者存在病理学上的Aβ，获得 1 年内的脑部磁共振成像（MRI）数据以评估先前存在的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），并分别在第 5、7 次和第 14 次给药前进行一次 MRI 检测，为后续治疗提供建议支持。

目前，除了HMTM，还有礼来的“后手”Remternetug、艾伯维的ABBV-916都可能会因为FDA的态度，而改变“生命轨迹”。对此，周显波博士认为已经有药完全批准上市，批准标准可能会回归正常标准。

回到我国，“国内AD现在百花齐放。我们的基于神经可塑性神经免疫预临床阶段管线和引进的全球唯一海外完成I期临床在胃肠起效的通过迷走神经脑肠轴的多肽值得期待。北京卓凯的遗忘机制创新产品也很值得期待。”周显波博士表示，“做药还是要回归本质，安全有效质量可控。”

是的，切身以患者为中心，不触动“数据造假”红线，不混淆“科研”与“商人”身份，天平便会倾斜……

封面图来源：pixabay

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