里程碑！FDA批准首款代谢性脂肪性肝炎（NASH/MASH）新药上市！

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对于庞大的MASH（非酒精性脂肪性肝炎，原称为NASH，现已更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）患者群体而言，今天是个值得庆祝的好日子！

就在北京时间今天凌晨，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准上市了！这是一个具有里程碑意义的行业大事件！

Resmetirom是由Madrigal Pharmaceuticals开发的甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂，此次被FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者。

在此之前，MASH治疗药物领域长期处于一片空白的状态，MASH患者群体基本上无药可用。

MASH药物向来是研发黑洞，吉利德、诺华等不少研发实力雄厚的药企纷纷在MASH领域折戟。如今Resmetirom成功获批上市，在一众竞争者中抢先踏入MASH这片百亿美元蓝海，填补了领域空白，对于长达四十余年的MASH药物研发领域来讲是个重要的里程碑。

何为MASH？

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）由代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）进一步发展而来。MASH患者常常伴随着脂肪变性、炎症和肝纤维化，并可进一步发展为肝硬化。如果不及时治疗，肝硬化风险将增加，诱导患者出现肝衰竭和肝癌，最终导致死亡。因此在MASH药物的临床试验中患者纤维化改善程度是常用的主要终点。

目前MASH的发病机制还不明确，但是大量研究表明肥胖和2型糖尿病与MASH发展密切相关。有数据指出，在肥胖率偏高的美国MAFLD患病率达到24%，其中约20%-30%的MAFLD患者被认为患有MASH。而随着肥胖率的上升，MAFLD和MASH的全球患病率或将继续上涨。据弗若斯特沙利文预测，到2025年全球MASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元。

Resmetirom的临床数据

Resmetirom（MGL-3196 ）的首次亮相要追溯到十几年前。在2012年美国心脏协会科学年会（AHA2012）上，Madrigal公布该公司核心产品MGL-3196的 I期临床数据。结果显示，低密度脂蛋白胆固醇轻度升高的健康志愿者在每天两次服用MGL-3196两周后，与安慰剂组相比生物标志物明显改善，且安全性较高。

“相比于其他药物，MGL-3196具有独特的降脂功能。且与其他THR-β激动剂不同的是MGL-3196还表现出了出色的安全性。”Madrigal Pharmaceuticals首席执行官Rebecca Taub医学博士在AHA2012上表示。

出色的I期临床数据给Madrigal打了一针强心剂，Resmetirom的命运齿轮自此开始转动。

历经十几年的临床研发，2023年9月FDA正式受理Resmetirom的新药上市申请。

Resmetirom的此次批准基于其III期临床试验（MAESTRO-MASH研究）。MAESTRO-MASH是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，试验共入组966名经活检验证存在肝纤维化的MASH患者，以1:1:1的比例随机分配到80mg QD组、100mg QD组 或安慰剂组。

最终结果显示，其III期试验达到两个主要终点：52周时不同剂量的Resmetirom组NAS评分（即NASH活动度，是脂肪变性、小叶炎症和气球样变积分的总和）下降超过2分的患者比例均超过安慰剂组，且出现至少一个阶段的纤维化改善的患者比例相比于安慰剂组也均有明显提高，并均没有出现NAS恶化的情况。此外关键次要终点低密度脂蛋白含量（LDL-C）相比于安慰剂组出现明显降低。

图片来源：Madrigal官网

“钱路”不易

早前，包括吉利德的Selonsertib，诺华的Emricasan等在内的20多个MASH新药研发项目陆续传出暂停、被放弃或临床试验失败的消息，MASH领域一度成为众所周知的研发黑洞。

但在高达百亿美元的市场规模诱惑下，这个领域却也从来都不缺少探索者的加入。根据智慧芽数据库显示，目前全球有超过一百余款药物在进行MASH相关的临床研究，靶点主要集中在FXR、GLP-1以及THR-β。

FXR是一种核受体，在小肠、肝、肾中表达。奥贝胆酸曾是全球第一个进入III期临床的MASH新药，但也最终以“虽能改善纤维化，但对MASH消退无统计学意义”的结果草草收场。

除了已折戟的奥贝胆酸，目前还有三十余款FXR激动剂布局MASH，但大部分还处于临床II期或更早的临床前阶段。

与Resmetirom同靶点的竞争对手中目前进展最快的是Viking的VK2809，其IIb期VOYAGE 临床研究结果显示VK2809可显著降低患者的肝脏脂肪含量和血浆脂质水平，且与安慰剂组相比血浆生物标志物含量也有明显下降趋势。而就在几天前，这家公司因VK2735优异的减重数据股价大涨121%。目前，Viking也已就这款GLP-1/GIP双靶点激动剂产品开展了MASH相关的临床试验，不过尚处于I期临床状态。

而业界认为，对于Resmetirom来讲最大的影响或许来自半路杀出的GLP-1类药物。首先，作为总带来意外之喜的跨界选手，MASH也在GLP-1类药物的可及范围内。据悉，诺和诺德的司美格鲁肽在中国开展的关于MASH的全球性研究已进入III期临床阶段。

但是，Resmetirom上市后的销售额可能并不只受到那些在开发MASH适应症的GLP-1类药物的影响。正如前文所提及的，肥胖和2型糖尿病与MASH的发展有一定相关性，而降糖和减重恰恰是GLP-1类药物的主攻方向。转头再看现在的GLP-1类药物也是英才辈出，前有处于热点中心的司美格鲁肽和替尔泊肽，后有VK2735 13周减重14.7%。未来的MASH市场中，GLP-1类药物势必是要分一杯羹的。

除此之外，发表在Scientific Report上的一篇文章提到：尽管发病率很高，但是由于无明显患者症状，MASH常常不能被第一时间察觉。这就导致了一部分患者可能并不会及时寻求药物治疗方案，这将是MASH药物商业化要面临的一个现实问题。

综合来看，尽管Resmetirom已经拿下FIC，但是其未来商业前景还将面临不少挑战。

参考资料

1.https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(13)00462-0/abstract

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10667098/

3.https://www.biospace.com/article/nash-on-the-cusp-an-emerging-market-opportunity

5. FDA官网

6. https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-approves-first-mash-drug-madrigal-breasts-tape-resmetirom

7. 各公司官网

封面图来源：magrigal 官网

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