线上分享|杨光华：此次叫停细胞治疗是一次优胜劣汰的行业洗牌
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洞悉全球医健创新创业实践
1）魏则西事件中运用的技术是什么？
2）免疫细胞治疗技术有哪些，每个技术的进展有哪些？
3）细胞治疗行业需要解决的问题：怎样有序的开展细胞治疗的临床研究，让真正有原创性以及有明显疗效的一类技术走上临床。
4）最后对目前开展细胞治疗的创业型公司或机构提一些意见和建议。
关于这个问题，我们首先回顾一下肿瘤免疫治疗的几件大事：
（1）2013年，美国《科学》杂志在把肿瘤免疫治疗推为当年最大的科学突破；
（2）继美国食品和药品管理局（FDA）2011年批准anti-CTLA4性细胞死亡1）抗体，PD-1抗体也在2014年获准用于同类肿瘤，并提前结束肺癌第三期临床试验；FDA获批的PD-l单抗适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤、转移性鳞状细胞非小细胞肺癌和处于铂类化疗期间或化疗之后的晚期转移性非小细胞肺癌。而与其类似的针对PD-1的配体PD-L1的抗体目前也处于三期临床试验中主要用于膀胱癌和非小细胞肺癌的治疗。人源化PD1单抗，MK-3475， 在晚期黑色素瘤中的 Ib 期研究显示，在 62 例 评估患者中，26 例患者有效。
（3） CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）技术在白血病治疗方面也有巨大成功，患者总体有效率达到70~90%。这些事件都说明，细胞免疫治疗具有确切的疗效，特别的CAR-T细胞对白血病的治疗。
CAR-T细胞治疗最成功的一个案例是美国的Emily Whitehead，宾夕法尼亚大学的科学家从6岁大的Emily身体里抽血提取她的白细胞，进行遗传改造成为CAR-T细胞，然后再输回体内，以攻击癌细胞。但如果Emily当时没有顽强的生命力，死在了病房，CAR-T治疗技术很可能因为强烈的细胞因子风暴副作用而终止临床试验。有幸的是她接受CAR-T治疗后体内的癌症细胞完全消失了，她的康复惊动了奥巴马，同年美国政府在白宫发步了肿瘤精准治疗的“登月计划”，促使了以CAR-T为首的免疫细胞治疗技术大力发展。得到了全球的癌症医务工作者的认可，并在全球各个国家开展临床研究。我国的CAR-T技术不仅仅用在血液肿瘤，更在实体瘤上取得进展。
从2010年，美国FDA批准前列腺癌免疫治疗药sipuleucel-T用于临床，到现在仅仅过了四年多时间，免疫治疗就已取得一系列激动人心的进步，成为人们关注的焦点。免疫细胞由于具有治疗多种癌症的潜力，以及能产生比放疗或化疗更持久的效果，多数大型制药公司纷纷着手免疫治疗药物研发，目前他们都拥有多个处在不同临床试验阶段的免疫治疗药物。经过几十年的临床前和临床研究，免疫疗法正迅速走向成熟 。
中美细胞治疗发展的异同点：
中美细胞治疗的宗旨是一致的，都是以挽救肿瘤病人的生命为目的。在这项技术上中国与美国的差距不是那么显著。中国开展免疫细胞治疗比美国晚10多年。但是中国细胞治疗的技术发展迅速，在全世界的细胞临床治疗实验中，紧次于美国。中美细胞治疗发展的主要差异在于：
（1）开始时间不同，约10~15年的差距；
（2）原创性研究稍微落后于美国，美国更侧重于基础研发，中国目前在基础研发上存在差距；
（3）细胞治疗的资金投入存在一定的差距。美国有很多世界著名的药企，例如诺华等，他们资金的注入极大的促进细胞治疗的发展速度。
（4）部分的美国的临床研究项目是可以以收费的形式进行的，而在中国则全部免费。但在前沿技术上，我们国家同样掌握其和核心生产技术，在某些领域，我们的临床研究项目的数量远远超过美国。
目前，细胞治疗技术很多。从细胞来源上分有LAK，NK，CIK，DC-CIK，TIL， CAR-T，TCR-T等等。从特异性上分：有非特异性治疗的LAK，NK，CIK以及特异性细胞治疗的GET（CAR-T，TCR-T）、TIL 等，DC-CIK介于两者之间，由于肿瘤抗原的刺激，致使T细胞具有一定的特异性。
LAK：lymphokine activated killer cell，淋巴因子激活的杀伤细胞。将外周血淋巴细胞在体外经淋巴因子白介素-2(IL-2)激活3～5天而扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞。
NK细胞：Natural Killer Cell，又称自然杀伤细胞。属于大颗粒淋巴细胞，来源于骨髓，占外周血淋巴细胞总数的5％-10％，是机体重要的免疫细胞，具有广谱抗肿瘤细胞作用，其不依赖于抗原刺激作用，就可以非特异直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞，对肺癌、肝癌、卵巢癌、食道癌、结肠癌、胃癌、宫颈癌、骨癌等均有效果，以NK细胞为中心的巨噬细胞24小时加以监视，一旦发现癌细胞，就陆续加以清除。特别是对造血细胞来源的肿瘤细胞更为敏感。特别是对淋巴瘤和白血病细胞作用更为明显，因此，在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用，是抗瘤免疫的第一线细胞，能迅速溶解某些肿瘤细胞。
临床试验显示NK细胞过继免疫治疗恶性肿瘤具有良好的应用前景。体外实验表明，细胞因子诱导的NK细胞是一种高细胞毒活性的免疫效应细胞。由于NK细胞在人体内的含量极少，NK疗法是采用特殊的培养方法，把癌患者本身的NK细胞在体外培养增殖，使细胞数目扩大数千倍且细胞毒活性极大增强，再回输患者的体内。是一种简单有效、安全又积极的最新强力治癌疗法。
CIK：cytokine induced killer，即细胞因子诱导的杀伤细胞，是一种新型的免疫活性细胞，CIK增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。在美国的Clinical Trial网站上注册的CIK临床研究有46项，其中美国开展的有3项。
DC-CIK：利用人体自身外周血单个核细胞(PBMC)经体外诱导培养而制备的杀伤肿瘤的细胞。DC细胞，即树突状细胞，当负载有肿瘤抗原信息的DC细胞输入人体后，将肿瘤信息传递给T淋巴细胞，使其具有识别能力，充分调动，有效杀灭肿瘤细 胞而不损伤任何正常组织，能有效地杀灭肿瘤组织或抑制肿瘤生长，特别擅长清除残留、转移微小病灶，防止癌细胞扩散和复发，同时能够提升机体免疫力的一种新型生物细胞疗法。但是国内医院目前用的DC-CIK技术中的DC细胞是没有负载肿瘤抗原信息的，所以临床治疗效果受到一定的限制。在美国的Clinical Trial网站上注册的DC-CIK临床研究有34项，其中美国开展的有1项。
TIL：Tumor infiltrating lymphocytes是指肿瘤浸润的淋巴细胞。靶向性强，杀伤效果显著，但是难以获得和大量扩增。
CAR-T：CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。
我个人觉得DC-CIK ，CAR-T，TCR-T比较有前途，原因在于这些细胞具有较强的靶向性，因此，肿瘤杀伤作用比较明显。
DC-CIK治疗已经在我国很多医院已被应用于多种癌症不同阶段的治疗。大概包括肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌、急慢性白血病、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、舌癌、甲状腺癌等。虽然该技术不足以作为单独的治疗手段，但是DC-CIK联合放化疗以及手术后防止复发具有一定效果，可以作为一种辅助治疗的手段。
CAR-T与TCR-T作为免疫治疗的最新和最有效的技术，吸引了国内外广泛关注。CAR-T已经在血液肿瘤上显示出治愈肿瘤的潜力，但是在实体瘤的治疗上还有待进一步研究。与CAR-T相比，TCR-T在实体瘤治疗上效果突出。相信随着这两种技术的不断进步将给肿瘤治疗带了新的希望。
虽然CAR-T细胞治疗非常火热，治疗效果也非常鼓舞人心，但是由于CAR-T针对性非常强，也就是说，一种CAR-T通常只能识别一种肿瘤抗原。而大家都知道，肿瘤是一个异质性群体，并不是所有肿瘤组织的细胞都表达同种肿瘤抗原。所以CAR-T效果也不令人满意。CIK/DC-CIK治疗虽然特异性比较差，但是也不是像网络上报道那样是国外已经证实无用且淘汰的方法，是谋财而不害命的治疗方法。国际上不少关于CIK细胞疗效的文献：
1、国际著名杂志柳叶刀上的一篇文章(Lancet.2000,356:802)。该文章由日本人发表，随机临床试验证明肝癌术后应用CIK细胞治疗的患者术后复发率降低18%，5年复发率降低16%。
2、临床癌症杂志(Clin Cancer Res. 2012,18:1751)发表的天津市肿瘤医院应用CIK细胞治疗晚期肾癌的结果，单纯应用IL-2联合干扰素的中位生存时间为19个月，而联合应用CIK细胞后中位生存期达到了46个月，这应该是目前已报道的最好的晚期肾癌治疗结果了。
3、临床癌症杂志(Clin Cancer Res. 2014)报道了中山大学肿瘤医院应用CIK细胞治疗可使三阴乳腺癌的三年复发率和中位生存率明显提高。
4、癌症免疫与治疗杂志(Cancer immune immunotherapy.2014,63:939)发表了韩国人的一个研究结果，单独应用CIK细胞治疗应用化疗后进展的晚期胰腺癌患者，中位生存期6个月。
此外，美国斯坦福大学发表的一篇文章(Biol Blood Marrow Transplant. 2005,11:181)，尽管应用CIK细胞治疗的只有9个病人，但他们都是经过自体造血干细胞移植治疗后复发难治的淋巴瘤病人，效果是2例PR，2例SD超过18个月，效果应该相当不错。
从以上的文献追踪中，CIK细胞治疗肿瘤的疗效基本是明确的。特别是 DC-CIK联合GET技术（Genetically engineered T cells，GET），其靶向性将显著提高。该方法的原理是：能将特定肿瘤抗原基因信息直接转染DC细胞，转染后的DC细胞和T淋巴细胞共培养，实现靶向性。此技术能显著提高患者的整体免疫力，明显改善患者的症状，预防肿瘤的复发和转移。
技术突破在于病人的T细胞通过基因工程修饰，加上一个嵌合蛋白。经过嵌合蛋白修饰的T细胞仿佛带上了一个“向导”，能像巡航导弹一样，识别攻击带有CD19抗原的肿瘤细胞并引发免疫反应。CAR技术自1989年起，经过三代演进：
第一代只有T细胞刺激因子，没有共刺激因子；
第二代只有单个共刺激因子；
第三代才有两个共刺激因子。
这些改进都是基于一系列临床试验，对CAR的有效性有显著提高。此外，共表达IL-12 的CAR-T细胞具有更持久的抗肿瘤效果。
目前CAR-T亟待解决的问题：
（1）实现off-the shelf销售（现货供应），研发通用型 CAR-T，可以通过敲除TCR，CD52，MHC分子来实现；
（2）克服细胞因子风暴的副作用；
（3）对实体瘤疗效差的问题：阻断免疫检测点的负调控，克服肿瘤恶劣的微环境；
（4）病人免疫抑制的肿瘤微环境对免疫细胞的负调控作用；
（4）CAR-T治疗的复发性问题：多靶点联合使用，在一定程度上可以克服肿瘤异质性引起的复发问题。
如前所述，可以通过基因编辑技术敲除TCR，CD52或MHC分子来研发通用性 CAR-T细胞；也可用通过基因编辑技术敲除CAR-T的免疫负调控基因，例如PD-l 等，解除肿瘤微环境对CAR-T的免疫负调控作用。
DC-CIK虽然在抗原特异性上比CIK有所提高，但是其靶向性仍然不强，为了进一步提高CTL细胞的靶向性，比昂生物开展携带肿瘤抗原mRNA转染树突状细胞(DC)为基础的获得的具备肿瘤抗原特异性的CTL细胞技术，此外我们研发了敲除抗原递呈细胞（DC）免疫负调控PDL1蛋白的增强新CTL细胞。
细胞因子风暴和CAR-T的脱靶效应是CAR-T临床研究最重要的两个副作用，严重威胁患者的生命安全。为了彻底解决这两个问题，我们开展可诱导CART的研发，希望通过药物调节CAR的表达，从而实现可调控效应细胞对靶细胞的可调控性杀伤。
此外，为了提高CAR-T对实体瘤的杀伤效果，解除肿瘤微环境对免疫效应细胞的负调控，公司将体外基因编辑技术和CAR-T技术相结合，通过Crispr技术敲除CART的免疫负调控蛋白，从而制备更有效的靶向实体瘤CAR-T。这项技术，在去年3月份我们已经获得中国专利局的授权 。
细胞免疫治疗技术走向产业化存在的问题：
（1）通用性问题，因为目前免疫细胞治疗属于个体化治疗，即一个病人制备一份治疗用的免疫细胞，制备周期10天至2周，所以成本非常高，在美国，每个CAR-T病人的需要话费30~50万美金。因此，目前该疗法难以规模化。将来细胞免疫治疗的趋势是和体外基因编辑技术相结合，制备通用性免疫细胞。换句话说，就是我们可以从血站收集健康人的PBMC制备靶向不同肿瘤抗原的免疫细胞，实现off-the-shelf 销售。
（2）有效性问题：这也是最重要的问题，虽然，CART19对白血病的治疗效果非常振奋人心，但是免疫细胞疗法对实体瘤治疗效果仍然不理想，期望通过技术发展制备出对实体瘤效果显著的免疫细胞将极大的促进该行业的产业化。
（3）临床级基因载体大规模生产及纯化技术。
（4）缺乏CAR-T技术的核心技术专利。
临床标准化的方案是：
我个人认为应该从细胞制备，细胞质检，细胞回输以及细胞回输后临床评估四个环节来制定临床标准化方案以规范细胞免疫治疗行业的规范化标准。但是我国免疫细胞治疗行业刚刚起步，参与细胞治疗的公司规模不一，甚至可以说有点鱼龙混杂。全国各地的医院细胞治疗标准不一，回输的细胞量和针数也不尽相同，没有统一的标准。
此外，由于技术上的差异，各医院或公司制备出来的免疫细胞质量也存在很大差别 。因此，我们应该吸取经验教训，自律做好行业规范、有关部门会尽快制定行业的临床研究的标准化方案以约束和促进细胞免疫治疗行业在健康、正确的道路上快速前进。
“五一”以来，魏则西事件持续发酵，最终导致政府在5月4日全面叫停细胞治疗！ 这对免疫细胞治疗行业影响无疑是巨大的。由于免疫细胞治疗行业在我国刚刚起步，目前细胞治疗行业存在鱼龙混杂的诸多不足之处，如果要让细胞治疗行业有序健康的发展，我呼吁我们业内的公司及临床机构应当自律，以病人的治疗效果为前提，而不是以经济利益为目的，按照临床研究的规范申报和开展临床研究。真正的静下心来开发有效的细胞治疗技术。
但目前普通老百姓对细胞治疗的认识差生误导，使之不能全面、客观、正确的认识细胞免疫治疗。医生作为免疫细胞治疗的实施者，由于这个事件的影响可能会对细胞治疗产生抗拒心理，对细胞治疗的临床试验不再抱有积极的态度。科研工作者是细胞免疫技术的主要缔造者和推进者，他们的研究资助除了国家基金大部分来源于企业资助，受此次事件的影响，资本对行业的信心及投入必然受到影响 。
虽然魏则西事件暴露我们细胞治疗行业的多个阴暗面，但是每个科学进步都是有代价和风险的。就拿目前最具代表的CAR-T细胞治疗来说。在美国的早期研究中也存在临床病人死亡的事件。
因此，在免疫细胞治疗的政策法规上，一方面国家应该会出台相关的政策法规以促进行业的发展，让真正的免疫疗法为更多癌症病人带来希望与福音。另一方面，我们各研究机构应当做好本职工作，积极开展具有知识产权的原创性研究 。任何一项新技术从起始到成熟都会经历各种曲折，不会是一帆风顺，细胞免疫治疗也是如此，因此，借此机会，我们应沉下心来做好研究，让真正的有创新性、疗效性的细胞治疗技术走上临床。让该项技术能够快速的加以转化，让众多的肿瘤患者免除痛苦。
重视原创性研究和知识产权保护。不能简单的重复国外的研究， 在这个市场竞争异常激烈的环境下，没有自己专利技术保护的免疫细胞治疗公司是难以长久存活下去。
此次叫停对于那些具有研发能力的细胞治疗公司无疑是一次利好，促进了细胞治疗行业的自律规范，以及积极有序的开展临床研究。但对于那些以经济利益为目的、没有核心技术的商业化公司无疑是一次沉重的打击，也将会逐步的被淘汰。
我们相信在政府的有利政策及临床试验规范标准下，会涌现出一批具有自主知识产权及核心竞争力的细胞治疗公司。因为，细胞治疗产业是生物医药领域发展的主要方向。他的未来是光明的，前景是广阔的，需更多的有识之士加入到这个行业中来。短暂的停留会让我们走的更远！
群友提问：杨总好！ 请问细胞治疗使用的靶点和抗体药物使用的靶点有什么异同？
杨光华：抗原作为细胞治疗中信息传递的靶点，让具备特异性的细胞去识别抗原，而抗体药物作用的靶点识别的未必是肿瘤特异性的抗原，有些会受基因的影响。
群友提问：杨老师，请问tcr-t发展的瓶颈和希望是什么？
杨光华：瓶颈在于，我们要找到肿瘤特异性抗原的信息，tcr-t才能有靶向的识别，否则就会对我们的正常组织产生免疫，另外我们希望tcr-t能做到和car-t一样，达到相同的治疗效果。
群友提问：杨总您好，未来实体瘤的突破口是不是就在tcr-t了？还有据我所知目前国内还没有规范化审批流程，什么时候能开始批呢？中国的临床需要做多久？目前都是免费的么？都是只能以在医院建立第三检测中心来实现么？
杨光华：未来实体瘤的突破口未必就在tcr-t，car-t目前做得也非常的好，国内做的团队也非常多。而对于国内的审批流程，我个人觉得应该很快会规范出来，现在最重要的是先为审批准备所需的大量临床研究数据；临床的时间长短跟研究的类别有关系，比如药品包括1期2期3期等、这就属于药监局的主管，需要比较久，而第三类技术归卫计委主管，有相应的文件和规章，相对药品审批的时间会短一些；临床上包括药物和检测，对病人都是免费的。医院成立第三检测中心未尝不可，不过临床的规范化里同样需要拿到第三方的质检报告。
群友提问：药品获批后是由生产商自己进行质量控制，细胞治疗产品生产后反而要第三方出报告吗？
杨光华：细胞治疗产品是个性化治疗，不是规模化制备，第三方报告也是给医院和临床研究提供有效保障。
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