Progenics Pharmaceuticals：用分子靶向治疗死磕前列腺癌
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率随年龄的增长而增加，已成为严重威胁人类健康的恶性疾病。据美国癌症学会公布的统计报告显示：前列腺癌的发病率在男性肿瘤中排名第一，死亡率排名第二，仅次于肺癌。目前前列腺癌的治疗方法主要有：放射性粒子植入、根治性前列腺切除术、根治性外放射治疗等。美国Progenics公司则将前列腺癌治疗的研究聚焦在了“分子靶向药物治疗”上，并推出了自己的“PSMA ADC”。
火石特约记者：任海
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公司名片
公司名称：Progenics Pharmaceuticals
创立时间：1988年
公司属地：美国纽约州Tarrytown
所属行业：生物制药
公司网址：http://www.progenics.com
公司CEO：Mark R. Baker
专注领域：前列腺癌的靶向、放射性治疗；肿瘤医学成像
公司简介
Progenics公司一直将“为能改善前列腺癌患者及其家属的生活而奋斗”作为自己的发展目标，致力于前列腺癌的诊断和治疗领域。近年来，该公司将前列腺癌的研究聚焦在分子靶向治疗上，先后开始：1404 （锝- 99m的诊断显像剂）、“PSMA ADC”即“前列腺特异膜抗原抗体偶联药物”（治疗用）、PYL（F-18诊断显像剂）和1095（I-131小分子治疗诊断用）等产品的研发，其中以PSMA ADC研究效果最为显著。
CEO介绍
公司首席执行官Mark R. Baker
贝克先生毕业于哥伦比亚大学法学院，于2005年加入Progenics，担任高级副总裁兼总法律顾问和秘书，2011年3月开始出任CEO。最初，贝克先生是纽约Dewey Ballantine律师事务所的合伙人。之后，在2003年-2005年期间，贝克先生担任 New York Trans Harbor LLC的首席商务官。1997年-2001年，他担任Continental Grain Company的执行副总裁、首席法律官，具有丰富的企业管理经验。
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商业模式画布
2016年8月，Progenics Pharmaceuticals和德国拜耳公司就Progenics的前列腺特异膜抗原（PSMA）抗体技术、结合其钍靶技术，达成了协议，Progenics获得了4百万美元的首期付款，后期还将收到来自拜耳公司1.79亿美元的里程碑付款和分红。德国拜耳公司将利用Progenics的靶向技术开发治疗前列腺癌的alpha放射标记抗体。据了解，该结合物包括PSMA抗体连接的钍-227，后者可以释放alpha射线，与肿瘤细胞结合后，放射的alpha粒子将肿瘤杀死，因此不需要细胞的摄取。通过此次交易，拜耳还获取了ERS Genomics的CRISPR-Cas9基因编辑专利，能助力拜耳在精准药物开发领域越走越远。
分子靶向治疗前列腺癌——“PSMA ADC”
（1）产品与技术介绍
分子靶向治疗是对肿瘤特异性分子靶点进行选择性抑制或杀死肿瘤细胞，不损伤正常细胞的一种肿瘤治疗方法，分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。在慢粒、非小细胞肺癌、结直肠癌、胃肠间质瘤、乳腺癌等治疗领域得到了良好验证。
前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）是存在于前列腺上皮细胞膜的一种II型跨膜糖蛋白，氨基端位于细胞膜内。PSMA 在前列腺癌中高度表达，尤其是转移前列腺癌及激素抵抗前列腺癌。选择对PSMA 有主动识别功能的配体，将其与抗肿瘤药物相连接，形成配体药物偶联物，后者可通过受体介导的内吞作用选择性地被摄取到肿瘤细胞内，并可降低抗肿瘤药物对正常细胞的毒性，极大地减少药物的不良反应。
Progenics 公司研发的“PSMA 抗体偶联药物”就是结合一个具有强毒素的单克隆抗体进行分子定向，这种抗体是一种能紧密结合其他分子特异性的Y形蛋白，该机体会产生大量抗体去抵抗抗原感染。
对于单克隆抗体而言，在体外进行多次复制然后和PSMA结合，单克隆抗体部分就结合成为PSMA的“癌症标志物”。在实验室研究中，PSMA ADC选择性地结合在PSMA的肿瘤细胞表面，然后通过生物的自然过程被带到细胞内。除了抗体，PSMA ADC还包含被称为单甲基auristatin E或MMAE的化学毒素，它们通过在血液中维护ADC稳定性的化学键连接于PSMA抗体。一旦进入肿瘤细胞内，被酶降解，就可以释放MMAE——一种细胞的杀伤剂，发挥抗肿瘤作用。通过这种方式，PSMA ADC可以准确对抗前列腺癌。
目前，Progenics Pharmaceuticals公司的PSMA ADC还处在在临床试验阶段，并未上市。
（2）Progenics公司关于“PSMA靶向治疗前列腺癌”研究计划的完成情况
（3）市场和竞争对手分析
近年来，全球前列腺癌的发病率几乎都在呈明显上升趋势。早期手术切除是目前治疗前列腺癌的根本方法，但50%的患者在确诊时均已发生远处转移，常规手术治疗、内分泌及化学药物疗法仅能提高患者的生活质量，难以显著提高患者的生存期，因此不少研究机构将前列腺癌的治疗瞄准在了“分子靶向治疗”领域。
自2010年以来，已有5种用于治疗前列腺癌的新药获批上市，包括：Dendreon公司的晚期前列腺癌疫苗Provenge（sipuleucel T）、赛诺菲的新型化疗药物Jevtana（cabazitaxel，卡巴他赛）、强生的口服靶向治疗药物Zytiga（醋酸阿比特龙）、Medivation/安斯泰来的口服靶向治疗药物Xtandi（enzalutamide）、拜耳的α粒子辐射放疗药物Xofigo（镭223二氯）。Progenics Pharmaceuticals要想和这些业界巨头竞争，必须要加强自己PSMA ADC领域的研发力度。
全球市场调研公司GlobalData曾发布报告指出，截止到2023年，陆续还将有近10种用于前列腺癌治疗的新药上市。由于这一前所未有的临床开发水平，前列腺癌的临床治疗模式预计将发生巨大变化。此外，由于新产品的大量涌入市场，预计截止到2023年，全球的前列腺癌治疗市场规模将达到83亿美元。
（4）技术难点
虽然靶向PSMA的单克隆抗体在前列腺癌的分子影像学诊断及靶向治疗方面显示出一定的临床应用前景，但是单克隆抗体分子质量大，对前列腺癌肿瘤实质，尤其对淋巴结转移以及骨转移前列腺癌的渗透性差，体内循环半衰期长，易引起免疫应答反应，而且单克隆抗体生产成本高，不易保存限制了其在前列腺癌诊断及治疗中的应用，这些都为Progenics 公司在研发“PSMA ADC”的路上设置了不小的障碍，如何推陈出新，克服已出现的医学难题，成为了摆在Progenics Pharmaceuticals面前的一道坎。
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虽然强生、赛诺菲等医药巨头已经纷纷进驻到前列腺癌分子靶向治疗领域，但Progenics Pharmaceuticals也不甘示弱，转而向全球领先的抗体偶联药物公司Seattle Genetics就前列腺癌分子靶向药物的开发寻求合作，两家公司的合作，也一度被外媒看好，被汤森路透称为“强强联手”。
总体来看，目前已有多种分子靶向药物在肿瘤治疗中起到了作用，有些也已经进入肿标准治疗方案中，随着对人类基因组学、蛋白质组学的深入了解，可以预见分子靶向药物有希望能使晚期前列腺癌的治疗跨入一个新的时代。
参考来源：
1.http://www.v2gg.com/xuexi2016/woaixuexi/20160826/197000.html
2.吕青志、杨金成、王永军：《前列腺特异性膜抗原介导的抗肿瘤药物研究》
3.http://www.wikinvest.com/stock/Progenics_Pharmaceuticals_(PGNX)/Seattle_Genetics_Inc
4.http://finance.ifeng.com/usstock/realtime/200810/1015_2639_832492.shtml
5.5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12054067
6.http://www.dxy.cn/bbs/topic/25571751
7.http://www.progenics.com/