抗体偶联药物国内研发现状及企业布局分析
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抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）已经成为国内外抗体药物研发的新热门方向，国内企业纷纷跟随布局，已有二十余款产品进入IND及临床阶段，抗体、连接子、毒素分子等方面的专利技术成为企业的核心竞争力。
一、
魔法子弹：历经波折后迎来快速发展期
抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。
抗体偶联药物（ADC）的理论基础可以追溯到1913年诺奖得主Paul Ehrlich提出的“魔法子弹”概念，将能杀死癌细胞的药物安装在特异性靶向癌细胞的载体上，就能实现定向杀死癌细胞，而不伤害人体正常细胞。1958年，Mathe首次将抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨喋呤(MTX)偶联用于白血病的治疗，但当时技术比较落后，到1983年，才出现首次成功的ADC临床试验[1]。直到2000年，辉瑞研发的首个抗体偶联药物Mylotarg被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，不过由于被发现了严重的致命性肝损伤，辉瑞于2010年年主动撤市，受此影响，ADC药物研究前景也受到质疑。近年来随着偶联技术、小分子毒素及抗体修饰技术的进步和突破，ADC领域迎来重大突破，2019年FDA批准了3款ADC药物上市，从销售业绩来看，较早上市的Adcetris及Kadcyla已突破10亿美元关卡，跻身重磅炸弹行列，研究热度迅速增长。
图1：ADC药物的发展历程[2]
二、
ADC四要素：抗体、连接子、毒素分子及偶联方式
ADC药物的靶向性来自抗体部分（antibody），毒性来自毒素分子（Payload），两者通过连接子（Linker）相连接，连接子决定了药物的稳定性。ADC的作用机制分6步：（1）ADC与靶细胞上的抗原结合；（2）ADC-抗原复合物通过内吞作用内化；（3）ADC在溶酶体中降解；（4）细胞毒性载荷（药物）释放并发挥作用；（5）DNA和微管蛋白破坏；（6）靶细胞凋亡[3]。
因此，ADC技术的进步与抗体、连接子、细胞毒素分子及偶联方式的发展紧密相关。
图2：ADC药物的结构及作用机制[3]
1.抗体部分
1.1 靶点选择（Target)
ADC药物目前主要应用于肿瘤领域，因此要求抗原靶标能够在肿瘤细胞高表达，而在正常组织中低表达或者不表达，或仅在特定组织类型中有表达。其次，目标抗原应该存在于细胞表面，以便循环的mAb可进入。同时抗原靶标应具有一定的内吞能力，触发ADC-抗原复合物转运到细胞内。而肿瘤细胞表面抗原数量通常有限，抗原-抗体复合物的内化过程通常效率低下，所以，靶点的选择具有一定挑战性。
目前已上市的ADC药物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5个靶点的适应症为血液瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2这3个靶点的适应症为实体瘤。在ADC药物研发中用到了超过50种靶点，除了以上几种已有上市产品外，针对CD19、Mesothelin、PSMA、EGFR、Nectin-4、CD56、CD138、CD74等的ADC药物也进展较快或较为热门[4]。
1.2抗体选择（Target)
高特异性和高亲和力是ADC药物中抗体应具有的主要特征。此外，抗体还应具有低免疫原性、低交叉反应性、适当的连接结合特性。目前所有的ADC抗体都是IgG分子，因其对靶点抗原的高亲和力和在血液中有较长的半衰期。
人IgG1和IgG3具有相对强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）， IgG3 抗体因其铰链较长且多态性较高，半衰期较短，使它不能成为ADC的理想选择。人IgG4还具有抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），但IgG4会发生Fab臂交换，可能形成新的杂合IgG4；IgG2 具有独特的二硫键异构结构和更复杂的铰链区；相比其它IgG分子，IgG1 的结合活性更好且更易于生产，多为ADC药物开发的首选。
早期的ADC多使用鼠源或嵌合抗体，容易引起人抗鼠抗体反应，目前ADC开发均采用人源化抗体或全人源化抗体。
2.毒素分子（Payload）
毒素分子是决定ADC的杀伤力的关键因素，除需具有极高的毒性外，还需具有足够的水溶性及血清中的稳定性。
目前临床使用的毒素药物根据作用机制可分为两类：（1）微管抑制剂，代表性的为奥瑞他汀类衍生物auristatins (MMAE、MMAF、MMAD)，美登素及美登素类衍生物（DM1、DM4），通过与微管结合阻止微管的聚合从而阻滞细胞周期。（2）DNA损伤剂，以Calichemicin、duocarmycins、阿霉素类、卡奇霉素为代表，通过与DNA的小沟结合并促进 DNA 链烷基化，断裂或交联。
3.连接子（Linker）
连接子是ADC 有效递送细胞毒性药物的基础，连接子必须在血液循环中保持稳定，在进入肿瘤细胞能够快速释放有效细胞毒药物以杀死癌细胞。目前主要分为可裂解连接子和不可裂解连接子。可裂解连接子包含腙键，二硫键和肽类接头，主要是利用其在血液系统和肿瘤细胞的环境差异，低pH（酸敏感），蛋白酶水解（蛋白酶敏感）和还原环境（谷胱甘肽敏感），在肿瘤细胞内被快速分解。不可裂解连接子依赖ADC抗体成分被胞质和溶酶体蛋白酶完全降解，常见的有硫醚连接子。
4.偶联方式（Conjugation）
偶联方法主要分为非定点偶联和定点偶联。早期使用的是非定点偶联法，主要由赖氨酸偶联和半胱氨酸偶联,利用化学方法直接将药物与抗体上氨基酸残基进行偶联，不涉及抗体的改造或修饰，其偶联的毒素分子个数和偶联位点都不能确定，产生的ADC差异极大。目前常用的定点偶联方式即通过基因工程位点进行特异性偶联，实现更均一的ADC，能在特定位点实现细胞毒素的连接。
三、
ADC国内企业竞争激烈：扎推HER2-ADC，差异化布局或成出路
国内暂无国产ADC药物获批上市，荣昌生物的纬迪西妥单抗是国内首个提交新药上市申请的自主研发的ADC药物，用于治疗局部晚期或转移性胃癌，另有多家企业的ADC药物正处于临床或IND申请阶段。
表1：国内企业ADC药物研发管线
资料来源：火石创造数据库
在这25款临床或上市申请的产品中，百奥泰研发的的注射用BAT8001、东曜药业的注射用TAA013，浙江医药的ARX788均已进入临床III期，靶点都是HER2，针对的适应症都是乳腺癌，除EGFR—ADC进入II期外，Trop2、EGFR、CD20、c-Met、间皮素最高进展均为临床I期。荣昌生物的 RC48 拥有丰富的在研适应症，除针对局部晚期或转移性胃癌已提交上市申请外，包括乳腺癌、尿路上皮癌、胆道癌、非小细胞肺癌都已推进到临床进程中。
相比国外药企丰富的靶点布局，国内15款产品靶点为HER2，可见HER2已成为国内药企ADC的一个扎堆开发的靶点，竞争十分激烈；同国外适应症集中度类似，国内ADC药物开发聚焦在肿瘤领域，尤其是乳腺癌等实体瘤。
图3：国内ADC药物靶点研发状态分布及适应症分布
数据来源：火石创造数据库
四、
国内ADC优势技术：专利技术确保企业核心竞争力
ADC集大分子与小分子的特性于一身，其开发及分析要比单抗更复杂，单抗、连接子、小分子毒素、偶联方式每一个都可以直接影响最终产品的安全性和功效。随着研究的白热化，ADC药物还面临激烈的市场和知识产权的挑战，抗体、连接子、毒素分子、偶联方式等方面的自主知识产权将成为ADC研发企业的核心竞争力。
（1）荣昌生物：有RC48、RC88、RC108三款ADC药物进入IND或后期阶段，其中RC48是国内首个进入上市申请的药物，有望成为首个上市的国产ADC药物。在研药物涵盖了HER2、间皮素、c-Met三种靶点，靶点的确定也基本决定了ADC药物的适应症，其HER2-ADC覆盖的胃癌、乳腺癌、尿路上皮癌、胆道癌、非小细胞肺癌均在临床进程中，后续有望拓展间皮素针对的胰腺癌和卵巢癌以及c-Met针对的实体瘤等治疗领域。值得一提的是，国际上针对HER-2靶点的ADC项目首选适应症一般是HER-2高表达的乳腺癌，如已上市两款Her2-ADC，T-DM1和DS8201，而RC48将尿路上皮癌作为重点适应症。此外，荣昌生物申报了双功能细胞毒素、连接子、抗体药物缀合物制备等多项专利。
（2）美雅珂生物：有MRG001、MRG002、MRG003三款ADC药物处于IND及临床阶段，其中注射用MRG003已处于临床II期。涵盖CD20、HER2、EGFR三种靶点，涉及结直肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等领域。美雅珂斥资1.25亿美元购买了荷兰一家生物技术公司Synaffix的定点偶联技术GlycoConnect™以及高极性化的连接子技术HydraSpace™，以提升ADC的有效性和耐受性。
（3）百奥泰生物：其注射用BAT8001和注射用BAT8003分别处于临床III期和临床I期，分别针对乳腺癌和上皮癌。毒素分子和连接子选择方面，BAT8003 由糖基化修饰的重组人源化抗 Trop2 单克隆抗体通过稳定的硫醚键与 Batansine 进行共价连接而成，毒素分子Batansine获得多项美国、中国和其他国家专利授权。此外，BAT8003 采用的是不可剪切式连接子，保证了 ADC 在体内循环的安全性，该连接子对酸、肽酶和组织蛋白酶均不敏感，不含二硫键，使 ADC 在血液循环中稳定一旦进入细胞即能释放药物。
（4）多禧生物：其注射用重组人源化抗Trop2 单抗-Tub196偶联剂（DAC-002）及注射用重组人源化抗Her2单抗-Tub114偶联剂（DAC-001）均处于临床I期。多禧生物已独立研发出近三十多个共轭体的小分子药物，五十几个新智能化链接体（包括定点定位链接技术），并申报了23个PCT（世界知识产权专利），多个专利已在多国授权。
（5）科伦博泰：有两款产品注射用A166和注射用SKB264均进行了中美双报。A166已进行了临床I期，拟用于HER2阳性乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗。A166是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，注射用SKB264则通过新型偶联方式实现高毒素负载，其偶联方式和毒素小分子具有自主知识产权。
五、
小结及展望
由于技术发展受限，ADC行业发展前景一度受到质疑，但随着核心技术的更新迭代，近年来ADC药物接连获批，且在治疗上显示出的巨大优势，正日渐受到全球制药公司的关注。我国ADC药物研究起步晚，研发靶点较为单一，HER2-ADC竞争激烈，主要针对乳腺瘤，对于新进入者而言，差异化的靶点及适应症布局有望拓展市场，如可以拓展到国外比较成熟的CD33、CD19、CD79b、BCMA、Nectin-4等靶点及针对适应症。除了靶点和适应症创新外，也可以借鉴ADC国外的新型技术，如偶联技术、新型细胞毒素、药物负载提升等来增加企业产品的创新及优化。ADC药物与单抗一样，有其平台属性，随着靶点、毒素、偶联等技术的提升，可以扩展研发管线及疾病领域，有优势技术的企业在未来市场上更具竞争优势。
参考文献：
[1] P Khongorzul, CJ Ling, FU Khan, AU Ihsan, J Zhang.Antibody–Drug Conjugates: A Comprehensive Review. Molecular Cancer Research 18 (1), 3-19, 2020.
[2] H. L. Perez , P. M. Cardarelli , S. Deshpande , S. Gangwar , G. M. Schroeder , G. D. Vite and R. M. Borzilleri , Drug Discovery Today, 2014, 19 , 869 —881.
[3] Tsuchikama K，An Zq.Antibody-drug conjugates: recent advancesin conjugation and linker chemistries.Protein Cell.2016 Oct 14.
[4] Ilona Pysz, Paul J. M. Jackson and David E. Thurston, CHAPTER 1:Introduction to Antibody–Drug Conjugates (ADCs) , in Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates, 2019, pp. 1-30 DOI: 10.1039/9781788012898-00001.
—END—
作者 | 陈文洁
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