苏州大学朱晨教授课题组：烯基自由基参与的远程惰性C(sp3)-H键三氟甲硫基烯基化反应

中国科学化学 2021-12-24

含有三氟甲硫基的有机化合物可以显著增强物质新陈代谢的稳定性和跨膜渗透的能力。因此，新颖有效地合成出含有该官能团的化合物对于推动医学、材料学等学科的发展有着重要的意义。此外，三氟甲硫基取代的烯烃化合物不仅有望改善药物的药理性质，而且还是重要的有机合成前体。因此，朱晨课题组对于实现自由基参与的远程惰性C(sp³)-H键的三氟甲硫基烯基化反应产生了浓厚的兴趣，根据调查研究，此类反应还未见文献报道。

在有机合成化学中，实现惰性C(sp³)-H键的官能团化一直是前沿的研究领域。随着自由基化学的飞速发展，自由基参与的氢转移（HAT）反应为实现碳氢键活化提供了一种有效的策略。近期，氧、氮和其他杂原子中心自由基参与的区域选择性远程C(sp³)-H键活化得到了很大的突破。但是烯基自由基参与的远程C(sp³)-H键官能团化却鲜有报道。该研究的难点之一是，生成的烯基自由基比较活泼，会迅速发生氢转移（HAT）,原位生成烯烃和烷基自由基，而此时生成的烯烃会作为烷基自由基的受体，发生分子内加成，形成的环状中间体易被其他自由基受体捕获，从而使得反应终止（图1）。

图1 烯基自由基发生环化反应

朱晨课题组基于之前报道的官能团迁移和氢转移相结合的策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2018,57, 1640-1644; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 1499-1503），设计了如下反应路径(图2)：首先，外加的三氟甲硫自由基对炔烃的加成得到烯基自由基A；随后，通过该自由基分子内远程攫氢实现区域选择性C(sp³)-H键活化，产生烷基自由基中间体B；最后，烷基自由基对碳碳双键的加成，引发了烯基1,4-迁移，最终得到远程烯基迁移的产物。

图2 反应设计与机理

基于该设计路线，作者筛选了一系列反应条件，并确定了最优的反应条件：以AgSCF₃作为三氟甲硫基自由基源，K₂S₂O₈作为氧化剂，二甲基亚砜（DMSO）作为溶剂，室温下反应即可以较高的产率得到目标产物（图3）。

Entry	AgSCF₃ (equiv.)	K₂S₂O₈(equiv.)	Solvent	Yield (%)
1 2	1.5 1.5	3.0 3.0	DMF DMSO	66 78
3	1.5	3.0	CH₃CN	63
4	1.5	3.0	Acetone	0
5	1.5	3.0	DCM	0
6	1.5	3.0	DMA	<10
7	1.5	2.5	DMSO	77
8	1.5	2.0	DMSO	78

图3 三氟甲硫基烯基化反应条件的筛选

在最优条件下，他们对底物的适用范围进行了考察（图 4）。该反应体系对很多官能团具有较好的兼容性。比如卤素、三氟甲基、氰基、酯基等吸电子基团以及甲基、甲氧基等供电基团都可以较好地适用于该反应体系。此外，当炔丙醇底物中苯环被替换为反应活性较低的杂环时，反应也可以不错的产率得到单一的烯烃迁移产物，且反应过程中没有杂环迁移的产物生成。他们也考察了不同的二级C(sp³)-H键的反应活性。在该反应体系中，三氟甲硫基取代的烯烃也可以被稳定地引入到二级烷烃中。

图4 三氟甲硫基烯基化反应的底物考察

含三氟甲磺酰基的化合物具有显著的生物活性，将三氟甲磺酰基引入有机分子中非常重要。为了验证这一反应策略的实用性，他们还将得到的三氟甲硫基烯基化产物进行了应用拓展。在双氧水和乙酸的作用下，以较高的产率合成了α，β-不饱和砜化合物（图5）。

图5 α，β-不饱和砜化合物的合成

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry. 硕士生吴硕为文章的第一作者，朱晨教授为通讯作者。详细内容见：Shuo Wu, Xinxin Wu, Zhen Wu, Chen Zhu. Vinyl radical-mediated regioselective trifluoromethyl thiolated olefination of remote unactivated C(sp3)-H bonds. Sci. China Chem., 2019, doi: 10.1007/s11426-019-9527-5.

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朱晨 2003年于厦门大学获得学士学位（指导老师为黄培强教授）。2008年于中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位（指导老师为林国强院士）。2008年至2013年分别在日本东京学习院大学和美国德州大学西南医学研究中心进行博士后研究工作，2013年12月加入苏州大学材料与化学化工学部任教授。曾获江苏特聘教授（2014），国家优秀青年基金（2017），江苏省教育教学与研究成果奖二等奖（2018）。研究领域为有机自由基化学，特别是自由基参与的惰性键（C-C, C-H）官能化反应及其在药物分子和天然产物合成中的应用。