南京大学谢劲课题组：三级烷基醚的精准自由基氟化
南京大学谢劲课题组通过光催化和氢原子转移（HAT）协同催化实现了无金属条件下三级烷基醚的选择性自由基氟化反应，在温和的条件下构筑了三级C-F键。该反应具有优异的官能团兼容性和位点选择性，可实现复杂分子的后期修饰，为复杂烷基氟化物的合成提供了新途径，拓宽了由天然醇类化合物合成脂肪氟化物的结构多样性。
有机氟化合物由于其独特的物理和生物学特性如良好的亲脂性、渗透性和代谢稳定性等，在生物医药、农业化学等领域中应用十分广泛。同时，氟原子作为羟基的生物电子等排体，可以对众多的天然产物和生物活性分子进行物理化学性质调控。因此，开发构筑C-F键的新策略在合成化学中一直备受关注。
烷基的自由基氟化是合成脂肪三级氟化物的一种重要策略，后者是药物分子中的一类重要化合物（图1a）。近几十年来，众多常见的自由基前体如烷基羧酸、烷基硼酸酯、卤代烷以及烷烃已成功地用于自由基氟化反应，并取得了一系列的研究进展（图1b）。然而，大多数的合成策略仍然需要过渡金属的参与。同时，自由基氟化反应的精确选择性及复杂分子的后期修饰仍然存在巨大挑战。
脂肪醚作为一种常见的合成前体，在合成化学中应用十分广泛，但三级C-O键的直接自由基氟化目前尚未有报道。如果实现该反应策略，无疑将提高由天然前体合成有机氟化物的结构多样性。基于以上研究背景，谢劲教授等发展了在无金属条件下，三级烷基醚的选择性自由基氟化反应。他们使用市售的1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)作为氟化试剂，通过光催化和有机催化的协同策略实现了选择性转化。该策略具有良好的官能团兼容性，对于存在竞争性反应位点的底物可实现高选择性的自由基氟化，同时可用于复杂药物分子类似物的后期单氟化修饰。
图1. 三级烷基氟化物在生物活性化合物中的分布（a）及通常的氟化反应策略（b）
作者采用了氢原子转移（HAT）催化策略， 通过选用适当的HAT催化剂调节HAT过程，从而精确实现特定反应位点的官能团化。作者提出了反应可能的催化机理（图2）。在可见光照射下，具有高氧化电位的激发态光催化剂如Arc-Mes-Me+*[1/2E（Arc-Mes-Me+* / Arc-Mes-Me•）= 2.06 V vs. SCE]，与HAT催化剂发生单电子转移过程（SET）生成自由基阳离子物种I，后者迅速与三级烷基醚1的亚甲基C-H键发生极性匹配的HAT作用进而形成烷氧基自由基物种II，经C-O键均裂脱除一分子甲酸甲酯后生成烷基自由基物种III。亲核烷基自由基III随后立即进攻Selectfluor的氟原子，生成相应的三级氟化物3。最后，生成的自由基阳离子物种V接受电子，完成光氧化还原循环。此外，由于V具有与I相似的自由基阳离子结构，会触发类似的HAT过程并经过自由基链反应途径生成目标产物。
图2. 反应机理假设
结合以上机理假设，作者对反应条件进行了研究。尽管使用三氟二乙氨基硫醚（DAST）等亲核氟化试剂可以对醇进行直接脱氧氟化反应，但这种策略的官能团兼容性和位点选择性都比较差且反应条件苛刻，应用范围十分局限。作者选用了含有乙酰基的三级烷基醚1a为反应底物进行条件优化。在引发C-O键均裂时，HAT催化剂起到了至关重要的作用，但最初选用常用的硫醇用作HAT催化剂只能以中等的收率得到目标产物。作者推测这是由于硫醇的S-H键键能不强，HAT能力不足所致。接着作者重新筛选了另一类常见的HAT催化剂三级胺，发现1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）是最佳选择。如表1所示，以1a为模板底物，使用Selectfluor为氟化试剂，加入2% 的10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐（2a）和50% 的DBN，以乙腈为溶剂光照反应12h，可以以81%的气相收率获得目标产物3a。使用其他光催化剂（2b-2d）代替2a会导致产率降低。对HAT催化剂的筛选表明DBN可实现最佳反应效果且DBN的用量可以显著影响反应产率。作者推测DBN具有两个可能的作用——作为HAT催化剂和作为有助于[H-cat]+物种去质子化的有机碱。在无DBN存在的情况下，反应得到了24％的产率。其原因可能是在反应过程中由Selectfluor试剂生成的叔胺自由基阳离子V可以起到类似的HAT催化作用。另外，作者对其他底物进行了考察，例如3p和3ee。发现在无DBN存在的情况下，仅有极少量的目标产物生成。而在无光催化剂存在的条件下，反应仍能得到10%的产率。作者推测DBN与Selectfluor之间可能存在N-F非共价相互作用，形成的复合物可以被可见光激发从而引发反应，这也印证了进一步提高DBN用量会导致反应产率的下降。
表1 反应条件优化a)
在最优反应条件下，作者考察了反应的底物范围（图3）。整体来看，该反应具有优异的底物普适性，可实现众多三级烷基醚的选择性自由基氟化。三级苄基醚可以中等或良好的收率（3a-3d）转化为相应的氟化物。含有活泼C(sp3)-H键（如苄基C-H键或杂原子的α-C-H）的烷基醚也能兼容并得到对应的选择性氟化产物（3e-3dd）。同时，苯环上的各种吸电子和供电子取代基均具有良好的耐受性（3h-3s），反应产率可高达97％。该反应对于传统脱氧氟化中难以兼容的官能团表现出良好的兼容性，可适用于含有羰基（3p，3t，3u）、醛基（3o）、硼酸酯（3l）、邻苯二甲酰亚胺（3cc）、碘（3n）以及硝基（3r）和杂芳基（3z，3aa，3dd）等官能团的众多底物，具有重要的合成应用价值。其中，硼酸频哪醇酯取代的烷基醚（3l）的自由基氟化与已报道的脱硼氟化反应互补，为化合物进行后续的官能团化提供了可能。
图3. 三级烷基醚的底物范围
为了进一步验证该反应的合成价值，作者将其应用于复杂分子的后期官能团化修饰（图4）。对于众多复杂药物分子衍生物，反应可以高效高选择性地实现C-O键的自由基氟化，从而得到一系列大位阻的复杂含氟化合物，兼容了炔基、四唑、嘧啶以及螺环等结构（4a-4f），揭示了该反应策略的普适性。
作者进一步考察了反应的实用性，通过多步一锅法直接实现了三级醇的氟化（图5）。用氯甲基甲醚（MOMCl）处理三级醇（5和6）后，所得MOM型醚无需进一步纯化即可直接用于自由基氟化反应，以中等的产率得到目标产物。而相同的底物若直接用DAST处理，无法得到目标的氟化产物。这一实验结果说明该反应策略可明显拓宽三级醇氟化反应的官能团适用性。
图5. 三级醇的多步一锅自由基氟化
为验证推测的反应机理，作者进行了一系列的机理实验（图6）。在反应中添加自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT），反应产率均急剧降低，表明反应很可能经历了自由基过程（图6a）。自由基时钟实验进一步证实了这种可能性（图6b）。同时，荧光淬灭实验结果表明光催化剂被DBN淬灭（图6c），证实了图2中的HAT催化途径。该反应的量子产率测得为0.7，表明可能存在一条短的自由基链途径。使用自由基引发剂2,2'-偶氮双（2-甲基丙腈）（AIBN）可以引发反应，产率为16％，进一步验证了自由基链途径存在的可能性。
图6. 反应机理研究
该项工作近期在线发表于Science China Chemistry。硕士研究生马俊扬为文章的第一作者，谢劲研究员为通讯作者。详细内容见: Ma JY, Xu WT, Xie J. Predictable site-selective radical fluorination of tertiary ethers. Sci. China Chem., 2019, 62, https://doi.org/10.1007/s11426-019-9636-8.
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通讯作者简介
谢劲 南京大学化学化工学院特聘研究员，课题组长，博士生导师；南京大学化学与生物医药创新研究院双聘PI。2013年毕业于南京大学，获理学博士学位；2014-2017年在德国海德堡大学A. Stephen K. Hashmi教授课题组任博士后研究员；2017年8月获南京大学登峰人才计划支持，加入化学化工学院开展独立工作。先后获中组部“青年千人”计划，江苏省杰出青年基金，江苏省六大高峰人才计划和Thieme Chemistry Journals Award (2019)。主要研究领域为双核金属催化和可见光参与的多样性催化。
谢劲研究员课题组主页：http://hysz.nju.edu.cn/xie/