南开大学丁丹课题组：内质网靶向的AIE生物探针高效诱导肿瘤细胞免疫原性死亡

在肿瘤的免疫治疗研究中，细胞免疫原性死亡（Immunogenic Cell Death; ICD）作为一种细胞死亡方式，引起了研究者们极大的关注。肿瘤细胞通过这种方式死亡能够极大的提高免疫原性，促进抗原提呈细胞对肿瘤抗原的识别、摄取和呈递，从而有效开启特异性的抗肿瘤免疫反应。南开大学丁丹课题组在前期的研究中阐述了线粒体氧化应激与ICD的重要关联，证明了ICD诱导剂靶向肿瘤细胞器的重要性（Adv. Mater., 2019, 31, 1904914）。然而，目前可用的能够大量引起肿瘤细胞免疫原性死亡的诱导剂有限且效果参差不齐。其中，光敏剂类的ICD诱导剂大部分不具有细胞器靶向性（如：内质网，线粒体等）并且在聚集状态下容易淬灭，ROS产生能力降低。因此，亟需开发新的具有细胞器靶向性且能够高效引起ICD的诱导剂。 

基于此，南开大学丁丹教授团队与天津市第一中心医院泌尿外科刘谦主任团队合作，设计合成了基于“聚集诱导发光”（Aggregation-Induced Emission; AIE）分子的内质网靶向探针，用于高效诱导肿瘤细胞免疫原性死亡。该工作将新型 AIE 光敏分子与能够靶向细胞内质网的多肽FFKDEL共价连接，得到内质网靶向的AIE生物探针TPE-PR-FFKDEL（如图所示）。富含运动单元的AIE分子在聚集状态下始终表现出强大的荧光发射能力和单线态氧产生能力，且该生物探针具有良好的内质网靶向性，能够有效引起内质网氧化应激诱导ICD。细胞实验表明，相比于广泛应用的光敏剂金丝桃素，TPE-PR-FFKDEL可以诱导释放更多具有免疫刺激的损伤相关分子，如：外翻的内质网钙网蛋白，分泌的ATP，高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和热休克蛋白70 (HSP 70)。 

基于上述结果，该课题组随即采用预防性疫苗实验对TPE-PR-FFKDEL进行了体内免疫原性死亡效果验证和相关的免疫学分析。结果证明了该内质网靶向AIE生物探针优异的促癌细胞免疫原性死亡性能以及引发高效抗肿瘤免疫应答能力。该工作提供了一种高效的内质网靶向的ICD诱导剂，同时也证明了AIE是构建高效ICD光敏诱导剂的理想平台。

这项研究成果近期发表于Science China Chemistry，论文第一作者为博士研究生李军和高贺麒，通讯作者为南开大学刘瑞华、天津市第一中心医院泌尿外科刘谦主任和南开大学丁丹教授。详见：Li J, Gao H, Liu R, Chen C, Zeng S, Liu Q, Ding D. Endoplasmic reticulum targeted AIE bioprobe as a highly efficient inducer of immunogenic cell death. Sci. China Chem., 2020, DOI:10.1007/s11426-020-9846-4.

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通讯作者简介

丁丹，南开大学药物化学生物学国家重点实验室、生命科学学院生物材料与组织工程系教授。研究方向为生物医用有机高分子光诊疗材料，致力于发展能够应用于肿瘤、组织缺血等重要疾病精准诊断与治疗的新材料与新方法。近5年来，在Nat. Commun., J. Am. Chem.Soc., Adv. Mater., Angew. Chem. Int. Ed.等国际期刊上发表了SCI论文50余篇，被他人引用5500余次，H-index为50。