孟幻课题组综述：针对消化道肿瘤硅质体递送系统的基础和转化研究

以胰腺癌、结肠癌等为代表的消化道肿瘤严重威胁人类健康，具有发现晚、病程进展快、治疗方法有限、五年生存率低等特性。尽管早期恶性肿瘤主要通过手术切除治疗，化疗和某些新兴疗法（如：免疫治疗）则是针对晚期消化道肿瘤的主要治疗方案。一般而言，现有的非手术治疗方案效率低，尚面临诸多挑战，如：药物分布和渗透性差、疾病易复发、肿瘤微环境复杂以及耐药性等。以胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)为例，由于上述因素共同作用，胰腺癌五年生存率在西方发达国家约为9%，在我国则更低。

国家纳米科学中心孟幻课题组主导开发了一种基于磷脂包被介孔硅递送平台技术，即：硅质体（Silicasome)。和传统脂质体不同，硅质体在药物装载量、胶体稳定性高、循环时间、肿瘤靶向、生物安全性等方面有明显优势，是一种高效、安全的递送系统。该课题组已在此领域取得系列进展，如以消化道肿瘤为切入点，系统建立了可有效装载疏水性药物、亲水性药物、弱碱分子、铂类药物、核酸药物、协同药物组合等纳米制剂，并在细胞和多种实验动物模型中展开研究（图1，2）。以吉西他滨(Gemcitabine)/紫杉醇(Paclitaxel)硅质体为例，通过精准比例设计等先进制剂理念，将体外优化的药物组合定向递送于皮下和原位胰腺癌模型中，较临床使用的吉西他滨和紫杉醇白蛋白有效性提高10倍左右(ACS Nano，2015, 9，3540)。将该理念应用于定比递送CDK4/6抑制剂和自噬抑制剂，将药代动力学性质从不可控转变为“定比、定量、靶向、体内协同”(Nat. Commun., 2020, 11, 4249)。实验室还建立了适用于弱碱分子的硅质体高效装载方法，将抗胰腺癌、结肠癌的伊利替康分子装载量提高到80%，并在原位、病人来源PDX等肿瘤模型中得以验证，与最近批准的伊利替康脂质体相比，降低了胃肠道、肝脏和骨髓抑制毒性。通过使用配位结合等方式，课题组成功解决了铂类药物的装载难题，实现了精准瘤内诱发免疫原性死亡等。除此之外，该课题组还率先提出了以转胞吞作用为主要入瘤方式的硅脂体靶向策略，首次观察到“非经典EPR”效应的直接可视化证据（J Clin. Invest. 2017, 127, 2007）。通过近十年的前期工作摸索，目前已建立稳定制备0.1千克/批次纳米材料的工作流程和质量控制。

图1 硅质体递送策略治疗消化道肿瘤

图2 针对不同药物分子结构的硅质体装载策略 

最近，孟幻研究员等为Science China Chemistry撰写专题论述文章，系统总结了该领域的重要进展。文章以胃肠道肿瘤为应用情景，重点归纳了硅质体技术的设计要点、药代动力学性质、抗肿瘤活性和机理研究、安全性评价、宏量合成工艺、质量控制等内容。

作者还指出，肿瘤纳米药物的“成药性”还面临诸多挑战，关键考虑因素主要有临床论证、载药量、稳定性、放大潜力、质量控制、合成重现性、设计复杂性、药代动力学、药效学性质等。该课题组希望以硅质体为研究突破口，综合考量功能和设计复杂性之间的正确平衡，合理设计有转化前景的纳米载体。

详见：Zhenhan Feng, Huan Meng. Efficient nano-enabled therapy for gastrointestinal cancer using silicasome delivery technology. Science China Chemistry, 2021, 64, 1946-1957. 该文将收录在2021 Emerging Investigator Issue。

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通讯作者简介

孟幻 国家纳米科学中心研究员，博士生导师。毕业于北京大学和中国科学院研究生院，获药学专业学士和生物无机化学专业博士学位。毕业后赴美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）从事科研工作，在David Geffen医学院、加州纳米系统研究所（CNSI）、JCCC综合癌症中心（Jonsson Comprehensive Cancer Center）任博士后、助理教授和副教授等职。长期开展纳米药学、药物递送、纳米生物界面和纳米安全性研究，先后在Nat. Commun., PNAS, Sci. Bull., J. Am. Chem. Soc.等学术期刊发表SCI论文90余篇，引用约16000余次，h因子51，曾被科睿唯安（Clarivate）认定为全球高引科学家（交叉科学类）。

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