彭孝军院士团队：通过自由基标记开发高效四重态光敏剂用于肿瘤光动力治疗

光动力疗法（PDT）是一种利用光敏剂和光产生活性氧物种（ROS）诱导细胞死亡的治疗方法，能够从根本上解决肿瘤细胞耐药性问题，被认为是一种极具潜力的癌症治疗手段。单线态氧（¹O₂）是众多活性氧物种中最重要的氧化剂之一，其产率与Ⅱ型光敏剂的治疗效率息息相关。

重原子可以增强染料分子的自旋-轨道耦合作用，从而增强系统间窜越（ISC）过程，增加三重态的产率。通过将重原子引入菁染料的π共轭体系可以有效增强¹O₂产率并获得更高的光毒性。然而，重原子的引入也会导致染料的暗毒性增强，这对治疗过程是不利的。减小最低单重激发态（S₁）和三重态激发态（T₁）的能级差（ΔE_ST）可以有效增强染料ISC过程，增强光动力效果。

最近的研究表明，荧光染料的聚集状态可有效减少ΔE_ST并提高染料的¹O₂。但是，细胞内部的疏水环境，如一些细胞器的膜结构可能会导致聚集状态的分解，降低了¹O₂的产生。到目前为止，提高染料单线态氧量子产率的新方法的开发仍是困扰广大学者的难题。

大连理工大学彭孝军课题组将2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基（TEMPO）共价引入到半菁染料侧链，构建了一系列四重态光敏染料。通过改变染料给电子端取代基的供电子能力，实现了对四重态光敏剂单线态氧量子产率的调控。溶液中的单线态氧产率测试表明，增强分子内“推-拉”电子效应，并且缩短自由基与染料母体之间的空间距离，可以有效提高光敏剂¹O₂的产量。在这些结构中，二乙氨基取代的光敏剂（Cy-DENT）表现出良好的光稳定性，快速的细胞摄取和出色的光毒性。Cy-DENT可以在线粒体中富集，在700 nm光照下产生活性氧，诱导线粒体膜电位损伤并最终诱导细胞凋亡。

图1  TEMPO标记的四重态光敏剂的结构和体内光动力治疗示意图

时间分辨顺磁共振波谱（TR-ESR）表明，Cy-DENT在光照下可以通过自由基-三重态对机理（RTPM）使自由基产生电子自旋极化，形成四重态。该过程中，光敏剂的ISC过程显著增强，光敏剂激发态寿命可达1.32 μs。相比于未标记自由基的光敏剂Cy-DEN，四重态光敏剂的单线态氧量子产率提升了20倍以上，光毒性显著增强，并且基本没有暗毒性。通过与两亲性嵌段共聚物PEG-SS-PCL在水中自组装形成纳米粒子，构建了具有良好肿瘤靶向性能的纳米载药体系。利用EPR效应提高了Cy-DENT在肿瘤组织中的递送效率，并通过光动力治疗抑制小鼠体内的肿瘤生长。这种自由基标记构建四重态光敏剂的方法，为新型高效光敏剂的开发提供了新思路。

该成果以“Radical induced quartet photosensitizers with high ¹O₂ production for in vivo cancer photodynamic therapy”为题，最新在线发表于Science China Chemistry上（2020, doi:10.1007/s11426-020-9922-3）。

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作者简介

彭孝军，大连理工大学教授、博士生导师，精细化工国家重点实验室主任、辽宁省精细化工工程中心主任，国务院学科评议组成员，中国科学院院士。主要从事精细化工研究，包括高性能染料、荧光探针、有机光学材料等，在数码彩色打印、血液细胞分析系统等领域获得产业化应用，分别获得2006年国家技术发明二等奖和2013年国家自然科学二等奖。连续多年入选汤森路透全球 “高被引科学家”。2017年当选中国科学院院士。