【有机】中山大学王洪根课题组：碳-硼键超共轭效应与硼迁移型半频哪醇重排反应

作为经典的重排反应，半频哪醇重排是快速构建分子复杂度的有力手段，在合成化学中受到广泛应用。一般来说，半频哪醇重排过程中往往涉及1,2-碳或1,2-氢迁移，且其迁移能力顺序为芳基>烯基>氢>烷基（图1A）。然而，涉及1,2-杂原子迁移的半频哪醇重排反应却鲜有报道。

中山大学王洪根课题组长期致力于MIDA硼酸酯的合成与转化。他们发现，相对于传统的sp²硼化物，MIDA硼酸酯在表现出更优理化稳定性的同时，还能引入独特的反应活性。在他们的前期研究中（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14707–14711；Chem. Commun., 2020, 56, 4332–4335），烯基MIDA硼酸酯的立体选择性氯代反应和顺式选择性羟卤化反应所表现出的高度立体选择性，被认为与碳-硼键对邻位空p轨道的稳定作用密切相关（图1B）。实际上，这一作用与碳-硅键的β效应或σ-p超共轭效应相类似。然而，相对于被广泛研究的β-硅基效应，对β-硼基效应的研究仅有零星报道。

图1.半频哪醇重排与反应设计

（图片来源：Science China Chemistry）

实际上，在Curran小组所报道的单晶结构中（图1C），碳硼键与羰基的二面角为93°，提示σ(C-B)与p*(C=O)间存在显著的相互作用——超共轭效应。基于此，作者设想，若在C-B键的α位引入可稳定碳正离子的取代基（如羟基），利用超共轭效应则可诱发1,2-硼基迁移（图1D）。在本工作中，作者实现了1,2-硼迁移型半频哪醇重排反应，且实验结果表明，MIDA硼酸酯的迁移能力甚至超过了给电子的芳基（图1E）。值得一提的是，相对于负离子型和自由基型的1,2-硼迁移，碳正离子引发的1,2-硼迁移只在近些年才开始受到关注（图1F）。

通过简单的条件优化，作者利用易得的α-羟基烯丙基硼酸酯1a为底物，以NBS为亲电试剂，三氟乙醇为溶剂，即可以85%的收率顺利得到目标的1,2-MIDA硼迁移产物2a。对底物范围的考察显示（图2），反应对多种烷基取代的底物均可适用，且对一系列官能团如氯、N-Boc、醚、酯和苯基表现出良好的耐受性。对于迁移能力高于普通烷基的环丙基，反应也可以90%的收率得到单一硼迁移型产物2j。该反应无需添加剂，在室温下15分钟即可反应完毕，显示出其温和与便捷。

图2. NBS介导的α-羟基烯丙基MIDA硼酸酯的硼迁移型半频哪醇重排.^a 克级规模合成, 2k (0.95 g), 2x (0.95 g). ^b 0 ^oC 反应 30 分钟.

（图片来源：Science China Chemistry）

除烷基外，芳基取代的底物也可适用于该条件，且无论对于缺电子的芳环还是富电子的芳环，都只观察到高度化学选择性的1,2-硼迁移产物（图2）。类似地，该反应对卤素、甲基、叔丁基、氰基、甲氧基和三氟甲基均可良好兼容，在双键上引入取代基的底物也可耐受。对2k和2x的克级规模放大实验显示产率并未受到明显影响。

β-羟基酮是一类有用的合成子。当将亲电试剂更换为mCPBA时，反应中原位生成的环氧化物可在三氟乙醇作为布朗斯特酸的活化下，发生伴随1,2-硼迁移的环氧开环，从而快速构建α-硼代-β-羟基酮类化合物。反应对烷基类和芳基类底物均可适用（图3）。

图3. mCPBA介导的α-羟基烯丙基MIDA硼酸酯的硼迁移型半频哪醇重排

（图片来源：Science China Chemistry）

在成功实现了烯基类底物的转化后，作者将反应拓展至炔基类底物，以合成多种立体专一的四取代烯烃。值得一提的是，α-硼基取代的α,β-不饱和羰基化合物的合成方法并不多见。利用α-羟基炔丙基MIDA硼酸酯为原料，在NBS作用下，该反应可立体选择性地生成单一的目标产物（图4）。对化合物5n的单晶结构分析显示，反应经历对炔烃的反式加成。同样地，反应对烷基、芳基底物均可适用，对多种官能团显示出优良的耐受性，且均以良好的收率生成四取代的烯烃。

图4. NBS介导的α-羟基炔丙基MIDA硼酸酯的硼迁移型半频哪醇重排

（图片来源：Science China Chemistry）

此外，其他亲电试剂也可应用至该反应中，从而构建多种β官能化的α-硼基酮产物（图5）。例如，利用NCS、NIS可生成相应的氯代和碘代产物，使用硫和硒类亲电试剂则可引入-SCF₃和C-Se键。

图5.其他亲电试剂诱导的硼迁移型半频哪醇重排. 反应条件: ^a 1k (0.1 mmol), NCS (0.11 mmol), CH₃CN, 50 ℃, 10 h. ^b 1k or 1x (0.1 mmol), NIS (0.11 mmol), TFE, rt, 15 min. ^c 1k (0.1 mmol), N-(Trifluoromethylthio)saccharin (0.15 mmol), TEA (0.01 mmol), TMSCl (0.2 mmol), CH₃CN, rt, 30 min. ^d 4j (0.1 mmol), PhthSePh (0.15 mmol), FeBr₃ (0.01 mmol),50 ℃, overnight.

（图片来源：Science China Chemistry）

之后，作者考察了产物的合成应用（图6）。产物2x或7x可经直接S_N2取代反应，将C-X键转化为C-S、C-N和C-O键（图6A）。对3k的氧化可合成硼代的1,3-二羰基化合物，其再与水合肼缩合即生成硼取代的吡唑（图6B）。此外，产物5中存在的C-B和C-Br键可通过迭代偶联，立体选择性地构建全碳四取代的烯烃（图6C）；也可通过偶联后的钯催化脱硼质子化，构建三取代的烯烃（图6D）。

图6.合成应用。反应条件: ^a 2x (0.1 mmol), sodium mercaptobenzothiazole (5.0 equiv), DMF, 80 ℃, 10 h. ^b 7b (0.1 mmol), NaN₃ (5.0 equiv), 50 ℃, DMF, 9 h. ^c 7x (0.1 mmol), PhCOOK (5.0 equiv), 18-crown-6 (5.0 equiv), DMF, 50 ℃, 10 h. ^d 3k (0.1 mmol), DMP (1.1 equiv), DCM, rt, 1 h. ^e 13 (0.1 mmol), NH₂NH₂^.H₂O (1.5 equiv), AcOH (6.0 equiv), DMSO, rt, 2 h. ^f 5b or 5j (0.1 mmol), R₂Zn (2.0 equiv), Pd(OAc)₂ (30 mol%), Cy₃P (30 mol%), THF, rt, 30 min. ^g 15 (0.1 mmol), ICl (3.0 equiv), THF/H₂O (5/1), 50 ℃, 10 h. ^h 16 or 19 (0.1 mmol), PhB(OH)₂ (2.0 equiv), Pd(PPh₃)Cl₂ (5 mol%), Cs₂CO₃ (10.0 equiv), dioxane/H₂O (5/1, v/v), 50 ℃, overnight. ⁱ 21 (0.1 mmol), Et₂Zn (2.0 equiv), Pd(OAc)₂ (30 mol%), Cy₃P (30 mol%), THF, rt, 30 min. ^j 18 (0.1 mmol), Py^.HBr₃ (3.0 equiv), THF/H₂O (1/1), 50 ℃, 11 h.

（图片来源：Science China Chemistry）

最后，作者利用分子间竞争实验考察了MIDA硼酸酯与苯基的迁移能力（图7）。结果表明，1,2-MIDA硼迁移的产物显著多于1,2-苯基迁移的产物。作者认为，C-B键内在的富电属性，可与炔的p反键轨道发生超共轭作用，提高其HOMO轨道的能量，从而活化炔基。这与实验中观察到高度化学选择性的1,2-MIDA硼迁移相一致。

图7.竞争实验

（图片来源：Science China Chemistry）

相关成果近期发表于Science China Chemistry。博士后谭东航为文章的第一作者，王洪根教授为通讯作者。详见：Tan D-H, Chen Z-H, Yang L, Li C-T, Tu F-H, Li Q. Wang H. A Boryl-Migratory Semipinacol Rearrangement. Sci. China Chem., 2022, DOI: 10.1007/s11426-021-1188-x.

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：