【有机】浙江工业大学陈芬儿院士团队Chem. Commun.：新型氘代硫甲基试剂的设计及其参与的精准合成

作为最简单的官能团，甲基广泛存在于天然产物和药物中，且在改善化合物的物理性质和生物活性方面具有重要作用。其中，含有硫甲基、甲基亚砜和甲基砜的化合物更是现代药物化学的重要基石之一（图1）。此外，作为氢原子的生物电子等排体，氘原子可作为示踪原子用于研究药物在人体中的代谢途径。由于碳-氘键的解离能高于碳-氢键的解离能，在一些药物的代谢位点引入氘原子取代氢原子能够对其药代动力学特性产生显著的影响。

近年来，多种氘代候选药物进入了临床试验阶段；并且在2017 年，安泰坦成为第一个FDA批准上市的氘代药物（图1）。除在药物化学中的用途外，氘代化合物还作为一种工具，广泛应用于化学反应机理的探究与化合物的鉴定。鉴于氘代化合物的重要性，开发一种实用性强的精准合成方法应用于氘代化合物库的构建具有重要意义。

图1. 含硫甲基结构药物与氘代药物

（来源：Chem. Commun.）

综上所述，氘代硫甲基化合物继承了硫甲基和氘原子的独特性质，具有成药潜力，而目前报道的高效合成方法较少。常见的构建氘代硫甲基骨架的方法需要使用大量的氘代DMSO作为氘源，成本较高，在大规模应用上受到限制（图2a）。因此，设计一种简单、绿色、高效的方法合成氘代硫甲基试剂，对实现氘代硫甲基化合物的精准合成具有重要意义。

最近，浙江工业大学陈芬儿院士团队设计并制备了一种新型氘代硫甲基试剂，其以绿色、廉价的氘源出发，直接高效地转化为稳定无臭的固态氘化甲硫基化试剂（图2b）。具体方法为：以当量的氘代甲醇作为氘源， Tf₂O为亲电试剂活化氘代甲醇，在相转移催化剂作用下与TsSNa反应，实现了氘代硫甲基试剂TsSCD₃的克级规模合成；最终实现了氘代硫甲基试剂与多种合成子的氘代硫甲基化反应，实现了氘代硫甲基化合物的精准合成（图2c），相关成果发表在Chem. Commun.（DOI: 10.1039/D1CC07184J）。

图2. 新型氘代硫甲基试剂构建策略

（来源：Chem. Commun.）

例如，以廉价金属铜（5 mol%）为催化剂，实现了与亲核试剂芳基硼酸的氘代硫甲基化反应；该反应高效，底物拓展范围广，适应性好，氘代率均大于99%（图3）。

图3. 芳基硼酸的氘代硫甲基化

（来源：Chem. Commun.）

另外，该氘代硫甲基化试剂还能够应用于与双羰基化合物（图4，7a-7c）、芳醛化合物（图4，7d-7e）、炔基化合物（图4，7f-7g）、芳杂环化合物（图4，7h）、二苯基氧膦（图4，7i）、胺（图4，7j）和硫醇（图4，7i-7n）的硫氘代甲基化反应，所有产物的氘代率均大于99%。

图4. 各类合成子的氘代硫甲基化

（来源：Chem. Commun.）

最后，为了进一步揭示该试剂和方法的实用性，作者使用氘代硫甲基试剂与联苯硼酸反应，实现了化合物5a的克级规模合成，并且该化合物的进一步转化能够高效地获得具有不同氧化态的重要衍生物（图5，8a-8c），有助于建立氘代硫甲基化合物库，为药物化学的发展提供了新的可能。

图5.氘代硫甲基化合物的应用

（来源：Chem. Commun.）

最近，该成果发表在《化学通讯》（Chem. Commun., 2022, 58，DOI: 10.1039/D1CC07184J）杂志上。浙江工业大学协同创新中心肖霄副教授和2020级硕士研究生黄印秋为论文第一作者。

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