今日Nature: 中国学者揭示衰老的遗传基础和雄风长驻之秘密
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美东时间2017年11月8日，Nature杂志在线发表中国科学院神经科学研究所蔡时青研究员及其合作者关于健康老化遗传基础的重要发现，题为Genetic variation in glia-neuron signalling modulates ageing rate，揭示了衰老的分子机制，以及雄性青春长驻的秘密，请看知社的专题报道和文末的专家点评。
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知社特别致谢Nature提供资讯与授权。
自然之美在于生命的多样性。即使对于同一物种来说，不同个体的生命活动也大有不同。就衰老而言，同一年龄段的人之中，有的人老态龙钟，有的人仍健步如飞。有的人六十岁时依然活力不减，雄风依在，甚至老来得子，有的人四十岁时就已失了性致，油腻不堪，步履蹒跚……
衰老不可避免，但年龄渐长并不意味着啪啪啪的能力一定减退。那么，是什么造就了这种个体差异？又有哪些基因在影响衰老的快慢和交配能力的强弱呢？
近日，《自然》发表的一项最新研究中，中国科学家们从不起眼的小线虫身上得到了启示，发现了雄性线虫年龄相关的交配能力强弱的奥秘。
模式动物：秀丽隐杆线虫
自然界中，野生线虫虫株非常多。线虫有两种性别：雄性和雌雄同体，它们分别具有不同的生殖器官。雌雄同体虫可自体受精，也可接受雄虫的精子产生后代。
线虫的神经系统简单，只有两到三周的寿命长度。与人类的情况类似，不同的线虫虫株在变老的过程中，性交配能力也有很大不同。某些野生虫株老当益壮，某些虫株萎靡不振。这一点与线虫寿命的长短没多大关系，那究竟与什么有关呢？
之前有研究表明，线虫的交配能力与BAS-1（负责5-羟色胺和多巴胺合成的酶）的水平有关。根据这一点，研究人员在实验室培育出了BAS-1水平较高的杂交线虫虫株（SQC0002），让年长的新线虫仍保持较强的交配能力。
通过全基因组测序技术，研究人员在新虫株的染色体中筛到了一个基因，该基因被命名为rgba-1（regulatory-gene-for-behavioral-aging-1），能够编码一种内源性神经肽（RGBA-1）。正是该基因天然存在的单核苷酸变异，影响不同野生衰老虫株的交配能力差异。rgba-1基因在多个组织中都有表达，但只有胶质样细胞中的基因影响生殖力。将其敲除之后，能够提高衰老线虫的交配能力，反之亦然。
那么，RGBA-1神经肽是如何发挥作用的呢？
作为一种神经递质，RGBA-1首先需要与神经细胞上的受体结合，进而影响下游信号转导通路变化。通过使用RNA干扰技术，研究人员筛选出了一种被称为NPR-28的G蛋白偶联受体，抑制其表达能够提高BAS-1的蛋白水平，拮抗衰老雄性线虫交配能力的下降。而且，NPR-28和RGBA-1对线虫交配能力的影响没有叠加效应，表明二者处在同一条信号通路中。
推测的NPR-28受体的跨膜结构（其中蓝色氨基酸代表该蛋白的多样性）
通过在体外细胞系中过表达NPR-28受体，用合成的RGBA-1神经肽处理细胞，能够改变细胞系的生理活动，这进一步证实了RGBA-1可以激活由NPR-28介导的细胞信号传导。与rgba-1基因一样，npr-28基因也存在单核苷酸多态性，决定着不同虫株年龄相关的交配能力的强弱。
NPR-28受体广泛表达于线虫的头尾部神经元，但只有在5-羟色胺能或多巴胺能神经元中特异性表达时，NPR-28才具有调节交配能力的功能。
雄虫识别雌雄同体后，用尾部寻找对方的排卵口，并将其尾部的针状物刺入，注入精子
上面就是两只正在啪啪啪的线虫。由此可见，雄性线虫在整个交配过程中处于主导地位，其交配行为可分为多个步骤。研究人员通过对各个步骤的详细观察，发现RGBA-1-NPR-28信号通路影响雄虫交配的多个动作，比如：转身、寻找雌虫生殖孔、注入精子。
线虫交配的步骤
通过使rgba-1和npr-28基因发生突变，可以让年长的雄性线虫重振雄风。但是，只需再敲除一个基因，这一切就会灰飞烟灭。这个基因就是去乙酰化酶SIR-2.1，它是一类衰老调节因子。研究表明，SIR-2.1处于RGBA-1-NPR-28信号通路的下游，遭到上游信号的抑制，使得衰老线虫的交配能力减退。
SIR-2.1是线粒体解折叠蛋白UPRmt的调节子，UPRmt具有延长寿命的功能。抑制UPRmt的活性可以达到与抑制SIR-2.1同样的效果，即让rgba-1和npr-28突变的年长线虫失去交配优势。
因此，RGBA-1-NPR-28信号是通过调节UPRmt的活性发挥作用。此外，不同线虫虫株中UPRmt的活性有所不同，暗示着UPRmt是衰老速度的关键调节因子。
至此，一条比较清晰的神经肽信号通路就被解析了出来。这条通路将神经胶质与多巴胺能神经元和羟色胺能神经元连接了起来，其中的关键因子的调控关系也一目了然。
与衰老速度相关的信号调控通路
这项由中国科学院神经科学研究所蔡时青团队联合中国科学院大学和上海生命科学研究院完成的研究，证实了rgba-1和npr-28基因多态性与年龄相关的交配能力强弱有关，其他年龄相关的行为也受到一定影响，但这并不是决定衰老速度的唯一因素。这也说明种群内个体衰老的遗传差异非常复杂。
Nature同期发表了佐治亚理工学院Patrick McGrath教授的新闻评述，对这一工作做出高度评价：
This discovery points to a mechanism that influences individual differences in ageing... Yin and colleagues' paper serves as a valuable mechanistic example of how genetic variation can modify age-dependent decline.
世界人口正在快速步入老龄化，随之而来的是神经退行性疾病和癌症等疾病风险的增加。这项研究为理解健康老化的生物学基础带来了新见解。至于神经肽是否在调节人类寿命方面发挥着相似作用，还需要更深入的研究才能确定。正如McGrath教授在评述中指出：
A major remaining challenge is to determine whether neuropeptides have a similar role in regulating healthy lifespan in humans... Focusing on neuropeptide signalling in human ageing could lead to the development of drugs that ameliorate ageing-related declines in health.
所以说如果看到淘宝出现所谓的保健品，也不完全是无稽之谈，未来也许真会发生。大伙如有评论，不妨留言分享讨论。更多讯息，请参见Nature论文链接
http://nature.com/articles/doi:10.1038/nature24463
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