将猪用于器官移植，可能引发未知传染病吗？

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近来，得益于世界各地团队的科研攻坚，以基因编辑猪为供体的异种器官移植技术正在逐渐成熟。人类所面临的器官供给匮乏的局面似乎将要迎来曙光。这些令人鼓舞的进展也引发了公众的疑问：技术的应用价值与前景如何？为什么选择猪作供体？这会不会使某些寄宿于猪身上的疾病传播到人群中，进而引发严重后果？在新冠疫情风暴下，人们对最后一个问题更是尤其关注。本文将围绕这些问题展开详细介绍。

·无奈生命的缺口：器官移植

器官移植在终末期器官衰竭的治疗中扮演着绝对重要的角色。对于那些罹患糖尿病、慢性肾病、心血管疾病以及肝炎等疾病的患者而言，器官移植是将其从终末期肝、肾、心等器官衰竭中拯救出来的救命稻草。而根据国家历次卫生服务调查报告可知，我国慢性病患病率正节节攀升，这无疑为器官移植带来了巨大的供给压力。
令匮乏局面更为严峻的是，自2015 年1 月1 日起，我国全面停止了使用死囚器官作为供体来源的器官移植，因此公民逝世后自愿器官捐献成为器官移植使用的唯一渠道。然而因多种因素限制，我国的器官捐献率相当的低。据全球器官捐献与移植观察机构的数据，西班牙的器官捐献率最高，为35.1次每百万人，美国为25.8次每百万人。而在中国，这一数字仅为0.03次每百万人（据中国卫生计生委数据）。
我国目前每年可实施临床器官移植的数量约为1 万例，而等待器官移植的患者则有150 万，供求比约为1 ：150。在冰冷的数字背后，是大批在绝望中等待死亡的患者。当然，总的来说，同种器官移植中的供给缺口依然是一个全球性的问题，且情势或许还在进一步恶化。因此，找寻合适的器官供体来源，成为了器官移植研究中的燃眉之急。

器官移植的公益宣传图片

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优良的器官供体——猪

在这种背景下，科学家们将目光转向了动物身上，因此催生了异种器官移植技术。由于猪在遗传学、生理学和解剖学方面与人类近似、人猪共患病发生的可能性相对较小、猪更加易于养殖等优势，猪成为了异种器官移植的优良动物供体。且颇为有趣的是，使用猪作供体似乎还会比使用灵长目动物引发更少的伦理争议。
我们知道，器官移植技术作为一种治疗方法，保证其安全性是首要的。这不仅包括异种细胞、组织或实体器官使用的安全性，还包括用于防止排斥反应的免疫抑制方案的安全性。而在以猪为供体的跨物种移植技术中，难题之一是，猪与人之间免疫学的不相容性会导致移植后患者出现免疫排斥反应和凝血障碍；难题之二是移植可能导致由猪到人的跨物种感染。

令人欣慰的是，在长久的尝试研究过后，研究人员已经基本找到了解决免疫学不相容性问题的方向——通过靶向编辑特定基因，调节异种抗原、凝血调节因子、补体调节因子、细胞免疫应答因子、抗凋亡和抗炎症因子，从而达到有效缓解免疫学不相容性的目的。
而相比之下，由猪到人的跨物种感染问题则更为复杂。在人类历史上造成严重后果的传染病中，起源于动物的有近七成，人们知晓将近150 多种感染物可以从动物传染给人类。尽在眼前的新冠疫情就是如此。那么从猪身上移植器官会不会面临同样的风险呢？
对于猪可能导致的跨物种感染，可区分为外源性的和内源性的。外源性即指那些猪所携带的传染性病原体，比如外源性的细菌、病毒、寄生虫等。这些病原体不仅对猪本身具有致病性，也会给器官移植受体带来疾病感染的风险，但它们仍可以通过供体筛选和无菌环境饲养等措施来避免。

而内源性的感染则不然。对于猪供体的异种器官移植技术而言，摆在科学家面前的最大挑战是猪内源性逆转录病毒(porcine endogenous retroviruses，PERVs)。这是一种交叉感染病毒，在猪的基因组中存在多个拷贝，并能垂直传播给后代。它在猪体内一般不具毒性。但当猪的细胞和人的细胞接触时，内源性逆转录病毒会从猪的基因组整合到到人的基因组，导致PERVs的跨物种感染。
由于这种病毒存在于猪的基因组中，凭借后天手段对其进行清除近乎不可能。迫于无奈，有的科学家进行了大量的猪种筛选，获得了特定的猪品系，以求降低PERVs 在猪体内的效价。不过，这依然不能使PERVs 完全失活，PERVs一时成为了猪供体异种器官移植的噩梦。

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基因编辑技术与异种器官移植

直到2013年，CRISPR-Cas9基因编辑技术的横空出世，这一棘手的问题迎来了转机。2015 年，哈佛遗传学家George Church及华人学者杨璐菡等使用CRISPR-Cas9基因编辑技术精准敲除猪原代细胞系中的所有PERVs 拷贝，使PERVs 的感染能力降低了1 000 倍以上。该突破一举扫除了该技术领域的最大障碍，使学界信心重燃。新一代的基因编辑技术为以猪为供体的异种器官移植提供了巨大的可能性，人类器官移植资源匮乏的现状，也更添了一丝曙光。
近来，清除了主要障碍的猪供体异种器官移植研究，正在努力朝着成功前进。2019 年 12 月，杨璐菡所联合创立的生物技术公司启函生物，在 bioRxiv发表了一份论文预印本，透露已经有十几头经过CRISPR技术编辑的“小猪3.0”问世，它们是迄今为止基因编辑数量最多的动物。这一进展很被看好。而德国慕尼黑大学Eckhard Wolf团队运营的基因编辑猪养殖中心——the Center for Innovative Medical Models，也在致力于培育可用于器官移植的供体猪。与此同时，美国、英国、日本等一批国家均有研究团队在对该技术进行攻坚。

慕尼黑繁殖基地的基因编辑猪

而我国在该领域也走在技术发展的前列，比如南京医科大学的戴一凡教授团队，他们研究中的基因改造猪的心脏已经能在猴体内存活900多天，肾脏能存活一年左右。这在世界范围内都是较为领先的水准。
可以说，得益于世界各地科研团队的共同努力，以基因编辑猪为供体的异种器官移植技术正在逐渐成熟。而近年来，与该技术配套的相关法律法规在不断完善，伦理方面的讨论也愈发充分。或许在不久的将来，异种器官移植技术就能作为一种切实可行的治疗手段，令广大患者受益。

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