截至目前，超过50%临床获批的小分子药物都直接来自于天然产物或其衍生物。然而，在合理的成本和时间范围内实现大多数天然产物的全合成，仍然十分困难。合成生物学的出现和发展，为复杂天然产物的绿色高效合成提供了新的思路。大自然是伟大的化学家，它通过基因编码生物合成酶来催化合成天然产物。“师法自然”的合成生物学已经在全合成领域获得了诸多应用。
近日，深圳湾实验室唐啸宇研究员、中科院深圳先进技术研究院合成生物学研究所罗小舟研究员等在《国家科学评论》（National Science Review, NSR）发表Perspective文章，回顾了“合成生物学在全合成领域的应用”。文中，作者用三个代表性案例介绍了合成生物学对天然产物及其衍生物全合成领域的启发与应用，并对其在全合成领域的前景进行了展望。案例一：来自链霉菌的抑菌天然产物——促肠活动素（enterocin）对天然产物的生物合成途径进行解析，可以推动全酶合成天然产物的研究。促肠活动素具有独特的三环笼状骨架结构。经过十多年的努力，加州大学圣地亚哥分校的Bradley Moore课题组最终阐明了促肠活动素的生物合成途径，并成功在体外实现了促肠活动素的酶促全合成，总产率约为25%。该项研究也是首个复杂天然产物全酶合成的例子。此外，天然产物的生物合成途径还可以启发化学全合成。2021年，慕尼黑工业大学的Thorsten Bach团队利用仿生策略，以生物合成途径中的级联Aldol缩合为关键步骤，成功实现了促肠活动素的首次化学全合成。
促肠活动素的全酶合成和化学仿生合成
案例二：一线抗疟药物——青蒿素
青蒿素在全球范围内广泛用于治疗疟疾，但是药源供应受气候和青蒿产量的影响，价格波动较大。为了稳定供应青蒿素，加州大学伯克利分校的Jay Keasling课题组将青蒿素生物合成途径相关的基因导入酿酒酵母，并通过多种合成生物学策略将青蒿酸的产量提高到了可以商业化生产的25 g/L。基于此，他们通过化学合成，将青蒿酸进一步转化成青蒿素。这是合成生物学在全合成领域的重要应用。
合成生物学不仅可以促进复杂天然产物的合成，也在非天然产物的合成方面有所应用。通常来讲，参与生物合成的酶具有底物特异性，因此并不能直接用于非天然产物的合成。但是随着蛋白质工程的发展和人们对于酶学的深入了解，经过改造的天然酶，也可用于非天然产物合成。抗HIV药物伊斯拉曲韦的多酶级联反应便是典型示例之一。该级联反应基于细菌核苷补救合成途径的逆向设计。研究人员对5种酶进行定向进化，使其能够作用于非天然底物并在反应条件下保持稳定。这些酶与4种辅酶一起，实现了立体选择性地合成伊斯拉曲韦，总收率达到了51%。相比之前报道的化学合成工艺（12 步，总产率 15%），此路线步骤更少且产率更高。这是合成生物学在非天然产物酶合成领域的一项杰出的工作。作者认为：“随着合成生物学的出现，我们可能正在进入小分子全合成的新时代。合成生物学在小分子合成中具有高效率、高精度和可持续性等特点，而化学方法则提供了更大的可变性和多样性。”因此，合成生物学和合成化学结合起来，更利于推动小分子合成的发展。鉴于这两个领域的复杂性，合成化学家或生物学家可能很难单独进行推动。因此在最后，作者呼吁：“不同领域的科学家需要共同努力，一起推动全合成领域的发展。”