它差点要了康熙的命，现在却能“以毒攻毒”杀死癌症 | 陈小平

一秒之间，我的脑海里突然闪现：好像哪里多疟疾，哪里就少肿瘤死亡。

——陈小平

陈小平

中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员

大家知道，癌症是当代的绝症，但这个讲法不完全正确，为什么？癌细胞非常狡猾，它可以通过一系列伎俩蒙骗我们的免疫细胞，使免疫细胞不能识别它。而我今天要讲的疟原虫，它居然可以揭穿癌细胞的伪装，使免疫细胞能够重新认识癌细胞，从而杀灭癌细胞，今天我就跟大家分享这个故事。

Part.1

疟疾，和艾滋病、结核病一起被称为“世界三大传染病”。疟疾的病原体就是疟原虫，它有很多种类，有蛇类的疟原虫，鸟类的疟原虫，猴类的疟原虫，还有人的疟原虫。人的疟原虫也有好几种，其中比较厉害是恶性疟原虫，一旦被这种疟原虫感染会导致死亡。

电视剧《康熙王朝》讲到，康熙爷曾三次亲征噶尔丹，其中一次亲征过程中得了疟疾，差一点要了他的性命。幸好有法国的传教士给他带来了金鸡纳霜，也就是奎宁，他吃了之后很快就好了，最后战胜了噶尔丹，这是历史上比较有名的有关疟疾的故事。

《乾隆平定准部回部战图》- 郎世宁

我要讲的主要的故事发生在中山医科大学，1985年我在中山医科大学读研究生时旁听了一门课程——流行病学，是一门研究疾病在人群中流行规律的学科。有一天我的老师讲疟疾的流行病学时，挂出一张地图，与下图很像。疟疾主要流行在非洲、赤道附近，因为多蚊子的地方疟疾就多。

2008年全球疟疾发病率

过了几个星期，过了好多堂课，其间讲了疟疾流行病学、糖尿病流行病学、高血压流行病学，然后讲到了肿瘤流行病学时，又挂出一张图片，与下图差不多。

2008年全球癌症死亡率

一秒之间，我的脑海里突然闪现：好像哪里多疟疾，哪里就少肿瘤死亡。我非常兴奋，回到宿舍就找到我的同学，很高兴的告诉他们，我今天有一个非常重要的灵感要跟你们分享：哪里多疟疾，哪里就少肿瘤死亡，可能疟原虫感染对肿瘤有治疗作用。

我学肿瘤学的同学说：陈小平你都读研究生了还这么天真，非洲很多得传染病的人还没有到肿瘤的高发年龄就死了，所以因肿瘤死亡的人数当然就很少，我建议你不要胡思乱想，不要浪费时间，好好学你的免疫学。

但是我老是在想这个问题。其实我的同学说的也对，但如果除了这个因素，如果真的哪里多疟疾，哪里就少肿瘤死亡的话，这可是一个重大的科学问题。

Part.2

当时，世界卫生组织并没有公开的数据库，直到十几年后才有了关于疾病的公开数据库。我的团队与美国哈佛大学的统计学教授进行合作，这个教授一听我说的这个事情就觉得非常重要，很乐意跟我一起研究这个问题。

我们收集了全球所有国家疟疾发病率和肿瘤死亡率的数据，还搜集了包括联合国的公开数据库、世界银行的公开数据库、美国有关人口的公开数据库……所有能够用的数据库我们都用了，把所有可能混杂的影响因素都剔除后，确实发现疟疾的发生率跟肿瘤的总体死亡率呈显著的负相关，这个论文已经在国际上发表了。

仅仅靠大数据的分析还不能相信疟原虫感染对肿瘤有治疗效果。于是，我们进行了一系列的小鼠模型研究，历经十多年，用了成千上万只小鼠，有肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤的小鼠。我们发现疟原虫感染的确显著延长了荷瘤小鼠的寿命。我们这时才相信，疟原虫感染的确对肿瘤有相当好的疗效。

但是背后的原理是什么？作为科学家，不能看到现象就结束了，于是我们进行了一系列研究，经历了14年的机理探讨，发现疟原虫感染可以非常强烈的激活天然免疫细胞（NK细胞），这种细胞激活后可以杀灭一部分肿瘤细胞。

当肿瘤细胞死亡后，它释放的抗原跟疟原虫感染同时存在的情况下，激活了T细胞。我们知道，T细胞是抗病原体和抗癌的主力军，T细胞被激活，特别是肿瘤内部的T细胞被激活，可以非常有效的杀灭癌细胞。

这个原理如果用老百姓的话说，就是癌细胞分泌一系列信号，使我们的免疫系统睡眠、不工作，而疟原虫感染恰好唤醒、激活了免疫系统，使免疫系统重新识别癌细胞，从而杀灭癌细胞。但毕竟经过了十几年的研究，发表了一系列科学论文，原理并没有这么简单。

有意思的是，在疟原虫激活了免疫细胞的同时，它还干了一件非常漂亮的工作：使患肿瘤的小鼠肿瘤里的血管几乎消失，也就是说抑制了肿瘤血管生成，使肿瘤没有血管供应，从而切断营养供应。

这个作用是非常明显的。来看下图，左边是没有疟原虫感染的肺癌的组织，有大量的血管，里面有很多红细胞。右边是有疟原虫感染的肺癌组织，几乎没有血管，好像有一条血管，但里面几乎没有红细胞，也就是说非常彻底的切断了肿瘤的血液供应，让肿瘤不能生长，或者让肿瘤细胞饿死。

左：肺癌小鼠的肿瘤细胞    右：疟原虫切断肿瘤营养供应

历史上曾经有科学家利用疟原虫感染治疗一种非常严重的疾病——神经性梅毒，是晚期梅毒的一种。在上个世纪早期，青霉素还没有被发明，神经性梅毒像今天的晚期癌症一样被称为“不治之症”，得了神经性梅毒相当于判了死刑。

奥地利科学家、精神神经科教授Julius Wagner-Jauregg，有一天回到病房查房，一个病人突然跑到他身边说：教授我今天发高烧了。教授非常惊讶，因为这是一个瘫痪的病人，居然走到了他跟前。

教授说：你怎么会走路了？病人也才恍然发现自己能走了。教授觉得发烧跟病情好转一定有关系，最后发现这个病人得了疟疾，感染了疟原虫。

接着，他做了一个非常大胆的举动——把这个病人的血抽出来，分别注射给18个瘫痪病人，这18个病人的病情都有不同程度的好转。一天之内，整个欧洲包括前苏联，都知道疟原虫疗法可以治疗神经性梅毒。

消息也很快传到美国和加拿大，整个西方世界都在用疟原虫疗法治疗神经性梅毒，仅仅十年，这个科学家就获得了1927年诺贝尔生理学或医学奖。

但好景不长，1947年人类发现了青霉素，青霉素对梅毒非常有效，用不到疟原虫疗法了，所以疟原虫疗法30年后退出了历史舞台。

但是我们现在的医学教科书里没有这个案例，很多医生都不知道。因为这样的一个发现和这样的一个历史，我们就提出利用疟原虫免疫疗法治疗晚期癌症的临床研究。我们跟广州医科大学的钟南山院士合作，接着与广州复大肿瘤医院、云南昆钢医院开展临床研究，下图是当时启动会的现场。

左起：陈小平、钟南山、柯宗贵

从灵感的出现到申请临床实验，经历了30年；从申请临床实验再到批准历经了3年的伦理答辩，这是相当不容易的。为什么不容易？很多医生担心，一个晚期癌症的病人，再给他感染疟原虫不是要他的命吗！

我跟他们解释，我们用屠呦呦老师发明的青蒿素，把疟原虫控制在一个安全的水平，这个解释说服了这些医生。还有医生提出了一个更挑战的问题：在医院开展这个疗法，疟原虫会不会传染给其他病人？

我又跟他们讲，广州的确有很多蚊子，蚊子是传播疟疾的媒介。但我们的蚊子大部分是伊蚊、有花斑的花蚊，并不是传播疟疾的按蚊。花蚊咬我们的时候，身体跟我们的皮肤是平行的，而传播疟疾的按蚊咬人的时候，尾巴是翘起来的，跟皮肤呈45度角。

假如有谁在广州发现按蚊可以奖励一万块钱，广州CDC（疾病预防控制中心）曾经有这样的奖励政策，但是几十年过去了，没有人发现有这种按蚊。然而医生还是不敢相信，又请来了CDC的专家来医院检测是否有按蚊，搞了几十天确实没有抓到，最后就通过了。

Part.3

现在已经有30多例病人接受了治疗，最初的10例已经观察了一年，这10例病人都是任何其他治疗方法都无效或者是耐药的、无路可走的病人。

这10例病人中我们观察到5例是有效的，其中2例可能已经被治好。怎么叫被治好了？肿瘤没有了，或者肿瘤死掉了。我就讲一讲这2例可能已经被治好的病人。

编号01003的这位肺癌患者，来自山西太原。我们给这个病人打1毫升含有疟原虫的血，这个治疗就完成了，就是打一针这么简单。这个红色的箭头代表青蒿素，把它压到很低水平，这样病人就不会有严重的并发症或副作用。

大概一个月，我们发现这位患者颈部所有的转移病灶完全消失，然后我们用CT看他肺部的病灶，发现病灶还在，心里一下就凉了。我们请胸外科的教授会诊，他一看胸片说这个性质发生了改变，治疗前是呈螃蟹状的形态，治疗后是斑块状，没有伪足，可能是一个死的病灶。

他建议用微创手术把这个病灶拿出来。这位病人同意了教授的建议，拿下来以后发现，这个肿瘤的确已经被包膜包裹了，不容易转移。

把这个肿瘤切开来看，这个病人的病灶大部分都是免疫细胞，跟小鼠实验中切开的肿瘤完全一致，大量的免疫细胞杀灭了肿瘤细胞。到现在差不多两年，这个患者没有复发，每天都出去散步，本来判断3-5个月的寿命，现在已经差不多两年了。

第二个病例是晚期前列腺癌，多发性骨转移，疼痛的很厉害，要服用很多止痛药，而且不能正常走路，来的时候就是一拐一拐的。

治疗大概一个月左右，他的疼痛就消失了，可以正常走路，大概三个月后结束治疗回到四川老家。他出院的那一天做了CT，CT检查肿瘤并没有缩小或者消失。

但回到老家四个月后，他在当地医院进行复查，医生告诉他肿瘤缩小了。我们非常吃惊，不敢相信当地的CT结果，请他来广州做更先进的PET CT检查，发现原发病灶的代谢活性确实消失了，肿瘤死掉了，只留下一个疤痕。到现在一年半的时间，这个病人没有任何临床症状，完全恢复正常。

上：2018.4.25   下：2017.8.30

他还是一个村书记，来广州之前医生告诉他只有大概半年左右的寿命了，于是他就把书记的职务辞掉来广州治病。现在一年半过去了，他给我打电话说：陈教授，我当年辞这个职很后悔。我说：你的命都救回来了还后悔什么！他说开玩笑的。

最后我想谈谈我的追求。我毕生的梦想与追求就是战胜癌症，希望疟原虫免疫疗法能够推广到全球。我们的实验室也在对疟原虫进行基因改造，把它变成癌症疫苗。我们还发现疟原虫有一个非常神奇的蛋白，可以跟人类的各种癌细胞结合，我们把这种蛋白的基因克隆到病人的T细胞里，让T细胞在蛋白的导航下进入肿瘤杀灭肿瘤细胞。我们希望这三种疗法同时应用可以战胜癌症。

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