肠道微生物与自闭症：学术成就与未解之谜

导读

近两年肠道微生物和神经系统功能的联系，一直是国内外很多医学工作者的研究热点。半年多以前我曾经在这个平台上发过一篇文章，总结了这个领域的最新研究进展，以及益生菌是否可能改善自闭症状（“第二大脑”的前世今生）。两个多星期前又有一篇重量级学术论文横空出世，阐述肠道菌群对实验小鼠社交行为的影响。这篇文章自发表以来得到了学术界和媒体的广泛关注，所以今天我就给大家介绍一下他们的主要研究成果, 以及和人类自闭症的关联。

肥胖，糖尿病与自闭症的相关性

要说这项研究的灵感，还是来自几年前跟自闭症有关的流行病学数据。当准妈妈患糖尿病或者肥胖的时候，孩子得自闭症的几率会增加；当她们在怀孕前就同时有这两种状况的时候，孩子得自闭症的风险会提高将近四倍。这最新的数据来自一项涉及两千多名准妈妈，历时十六年追踪的纵向研究，这样得出来的结果还是能说明一些问题的。

这里必须强调两点：

第一，这些流行病学数据揭示的是相关性，而并没有证明因果关系，而相同时间段内变化趋势相似的两件事之间，也未必就有因果关系。比如从2010年到2015年，全球温室气体的排放总量大幅度增加。与此同时，智能手机的销售量在多个国家也明显上升。你说是温室气体促进了智能手机的销售，还是因为全球变暖大家都只能躲在空调房里玩儿手机？抑或两者有相似的变化趋势只是一种巧合？

第二，临床意义上的肥胖是有明确定义的，一般用身高体重指数为标准。身高体重指数(body mass index, BMI)的计算方法是用体重（公斤）除以身高（米）的平方。比如一个人身高一米七，那么他身高的平方就是1.7*1.7=2.89。如果他体重65公斤，那么他的BMI就是65/2.89=22.5. BMI在18.2和24.9之间，被认为是正常体重；在25和29.9之间，被认为是超重；BMI在30或者30以上，才算是肥胖。我认识一些自以为很胖的女士，已经把减肥当成刻不容缓的任务认真执行了。但其实她们的BMI都没有超过25。所以医学上的肥胖，往往跟个人的自我感觉无关。

综上所述，读者们对肥胖和下一代自闭症的相关性发现也不必过度恐慌，减肥也要适度才好，营养均衡才是更重要的。

当老鼠吃了太多“肥肉”之后

背景讲完，言归正传。既然母亲孕前肥胖和糖尿病与子代患自闭症有正相关性，那么刻意给实验老鼠喂食高热量的饲料，令其增重，鼠宝宝会不会出现类似自闭症的行为特征呢？这正是最近贝勒医学院一个研究小组试图回答的问题。

高脂饮食(high fat diet)是在心血管和其它多种疾病的机理研究中普遍使用的喂食方法。它指一顿饭的能量中百分之六十以上的卡路里都来自脂肪，而“肥肉”只是一个比喻的说法。研究人员发现，如果他们连续给母老鼠食用八周的高脂饮食，再让她们生育，那么鼠宝宝们的社交行为就会出现问题。这种社交缺陷主要表现在两个方面，一是和小伙伴们的互动时间明显缩短，更多时间是生活在自己的世界里；二是对周围的陌生鼠宝宝缺乏好奇心，没有兴趣对人家进行进一步的观察。而对照组食用正常鼠饲料的妈妈生下的宝宝们，却没有这些问题。

研究人员接着仔细比较了两组鼠宝宝的肠道微生物组分，看看它们的品种是否有差异。结果发现在有社交缺陷的鼠宝宝肠道里，一种叫做罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)的细菌含量明显减少。更神奇的是，给因母亲高脂饮食造成社交缺陷的婴儿鼠补充这种细菌，它们的社交行为就会得到改善，它们体内的催产素水平也有所回升。从前的研究表明，催产素对个体之间亲密关系的建立和社交纽带的形成起着重要的作用。

我们应该如何看待这些研究成果？

首先，这一系列在老鼠模型中的发现是非常了不起的成就。在自闭症这个领域我们已经积累了丰富的流行病学数据，发现了大量影响发病风险的相关因素。但是，我们并不清楚人类自闭症的确切病因。尤其是考虑到不同自闭个体身上有不同的基因突变，谱系上人们的症状又千差万别，因此病因的探究就变得更加困难重重。这项研究的突破性意义在于，它在一种特定的小鼠模型里面，发现了造成社交障碍的原因就是因为缺乏某种肠道微生物。而且，在种类繁多的肠道细菌中，研究人员确定了哪一种细菌对正常社交活动是必不可少的。这不仅揭示了肠道微生物紊乱和行为异常之间的直接因果关系，而且还找到了缓解某些症状的方法。因此，这项研究得到了多名科学家与多家媒体的高度评价。知名儿科医生，自闭症之声医学研究项目的总负责人Paul Wang也肯定了这些成果的价值，并强调他们发现特定肠道细菌可以改善催产素的分泌，这种对作用机理的阐述十分可贵。那么如此振奋人心的发现，是否预示自闭症就要有药可医了呢？

且慢，且慢，容我说两句不太中听的大实话吧。

第一，小鼠跟人类的大脑结构有非常大的差异。用小鼠的社交行为来模拟人类自闭症，其局限是显而易见的。这个实验里鼠宝宝对同伴缺乏兴趣的表现，是否跟人类自闭症等同？肠道微生物的改变如何影响人类的高级神经活动，如何影响思维，学习，语言和情感发育？这些都是此项研究无法解决的问题。只有同样的结果能在高等动物身上得到证实，或者通过了临床实验，才能说明这种细菌可能作为治疗人类自闭症的候选药物。而从基础研究到临床药物开发，有太多不确定的因素，也有太长的路要走。

第二，这项研究中的鼠宝宝有肠道菌群的改变，有社交缺陷，单纯是因为它们的妈妈持续不断的吃“肥肉”引起的。这些老鼠本身，并没有任何基因突变，这和人类自闭症的情形大不相同。同卵双胞胎中当一个孩子被确定患自闭症时，另一个孩子也得自闭症的几率在百分之七十到百分之九十之间，这充分说明了基因突变在人类自闭症中所起的作用。

第三，该研究中给社交缺陷鼠宝宝补充健康鼠宝宝的肠道菌，这种治疗措施发生在它们年龄四周到八周的时间里。文章没有探讨如果健康菌补充晚了的话，对改善社交能力还有没有作用了。两年多以前另一项小鼠炎症模型的研究中，发现益生菌的补充必须完成于一个幼鼠发育的关键窗口期，晚了就无法缓解自闭症相关症状。假如益生菌真的可以作为治疗某些自闭患者的药物，那么对人类来说是否存在这个窗口期呢？等孩子诊断以后再服用，会不会来不及了呢？这些问题目前都是未解之谜。

所以，在结束这篇文章的时候，我要请大家思考一个问题：如果妈妈的饮食结构合理，体重在正常范围，而孩子有自闭症。那么给这个孩子服用罗伊氏乳杆菌，他的社交技能会不会因此得到改善？

参考文献

1. The Association of Maternal Obesity and Diabetes With Autism and Other Developmental Disabilities Mengying Li, M. Daniele Fallin, Anne Riley, Rebecca Landa, Sheila O. Walker, Michael Silverstein, Deanna Caruso, Colleen Pearson, Shannon Kiang, Jamie LynDahm, Xiumei Hong, Guoying Wang, Mei-Cheng Wang, Barry Zuckerman, XiaobinWang

Pediatrics Jan 2016, peds.2015-2206; DOI: 10.1542/peds.2015-2206

2. Microbial Reconstitution Reverses Maternal Diet-Induced Social and Synaptic Deficits in Offspring

Buffington, Shelly A. et al. Cell , Volume 165 , Issue 7 , 1762 - 1775

3.https://www.autismspeaks.org/blog/2016/06/24/new-findings-probiotics-and-autism-what-you-need-know

4.Borre, Y. E., et al., (2014) Microbiota and Neurodevelopmental Windows: implications for brain disorders. Trends in Molecular Medicine. 955, 1-10

作者：苏宸 博士

编辑：上海洋洋妈

小丫丫自闭症项目，是由几位旅美学者成立的公益组织，目的是在中国和北美华裔社区传播对自闭症儿童的科学干预方式。

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