定量药理学在创新药开发中的作用及挑战

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作者：杜娟

定量药理学是基于建模与仿真的交叉学科，它通过各种定量方法和手段将新药开发过程中涉及到的各方面重要影响因素高度概念化和抽象化，然后通过严格逻辑推理建立定量模型并进行模拟。

在2018年7月8日DIA药物研发定量科学论坛上，定量药理学第二次发声，主持人刘东阳副研究员（北京协和医院临床药理中心I期临床研究室PI），演讲嘉宾胡蓓教授（北京协和医院临床药理中心I期临床研究室主任）、赵平博士（盖茨基金会高级项目官）、张菁教授（复旦大学附属华山医院抗生素研究所副所长、卫健委抗生素临床药理重点实验室主任）、聂晶博士（杨森中国R&D临床药理科学副总监）从政产学研不同的角度，对定量药理学在创新药早期开发中的应用和实际案例进行了具体介绍。

▲主持人：刘东阳副研究员

定量药理学在创新药早期临床开发中的应用

胡蓓教授

新药临床开发大致可以分两类：临床研究和临床药理学研究。前者一般是评价临床终点指标，采用比较方法研究患者的获益风险；而后者主要研究药物和机体的相互作用，其目的是为前者确定比较合理的治疗剂量和给药方案。

在新药早期临床研究中，定量药理学采用追问研究模式，其流程是先以药物特点为基础制定研发策略，收集试验数据；再围绕给药剂量和方案，提取各类有效信息，研究其规律，进而指导下一步的给药方案。在创新药物的早期研发实践中，我们首要解决的问题是药物活性和分子靶标的关系，在获得初步的药理数据之后，探索药物治疗窗，进行药代参数与疗效的敏感性分析，确定暴露量与效应之间的关系（暴露-效应分析），并考虑受试者个体间的差异，进而选择合适的给药剂量和治疗方案。

对于PK比较复杂的情况，我们需要先构建PK模型，观察药物在不同给药方案下的PK规律，再用模型来模拟观测数据，摸索PK/PD的关系，了解因变量的变化情况（例如动脉/静脉药物浓度与药效的关系），来确定合适的给药方案。而对于PD比较复杂的情况，我们需要构建PK/PD模型拟合不同给药方案对目标指标（如空腹血糖）的影响，为临床试验给药方案提供支持。

定量药理学，就是在目标人群中正确表征PK/PD的关系、药物和机体的相互作用，分析对PK/PD参数的影响因素并量化，并判断这些影响因素是否会对如剂量、禁忌症、临床研究的设计等产生影响。定量药理学要考虑的因素比较复杂，如患者、疾病的特点等，对于创新药的早期临床开发，还需要定量药理工作者的共同探索。

模型辅助的药物研发 (Model-informed Drug Development, MIDD)：美国FDA的认识与计划

赵平博士

2017年8月18日，美国《处方药使用者付费法案》(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA VI) 重新被授权，极大推动了定量药理和MIDD在审评审批中的应用。回顾MIDD 的历史，2000年至2010年高速发展，FDA成立了定量药理组，开始摸索早期PBPK并发布了一系列MIDD相关指南；2010年至2017年渐进主流，定量药理审评已基本处于常态化，尝试在审评和科研中使用机理模型；2017-未来，整合多种模型，拓展PBPK，利用真实世界的数据。

MIDD可以分为三种基本模型：暴露量、生物学和统计学模型，它们可被用来组织和整合各类数据，以推导出的结论去预测临床试验结果。以2014年8月被FDA批准的Cerdelga（治疗I型戈谢病）为例，它是CYP3A和CYP2D6酶底物，因为这两种酶与药物代谢密切相关且风险较大，企业在研发过程中做了很多模型预测，考虑并涵盖了药物代谢酶中个体生理学和基因遗传学模型，最后将预测的结果列入了药品说明书。

MIDD能建立PK/PD的相关性，是创新药开发中非常重要的工具，而在PDUFA IV中，几项MIDD相关活动也有被考虑：一是加强FDA MIDD审评团队的建设；二是需要召开专项研讨会；三是开始实施试点项目等。其中专项研讨会将会围绕四个关键词开展：生理药代动力学、剂量-暴露-反应相关性模型、疾病模型和生物制品免疫原性相关模型，以确立最佳方法；试点项目是指自4月17日开始，2018财年每季度FDA可以允许试点2~4个项目，如小分子药物，由CDER药理部和CBER生物统计/流行病学专家参与，和具体企业（已拥有IND或pre-IND号码）拟议药物研发中MIDD的使用方法。

在2018年4月发布的ICH E11“儿科医药产品的临床研究”附录，因其提到了模型在儿童用药研发中的用途，更是MIDD里程碑事件。FDA对MIDD的承诺可以进一步推动模型模拟相关学科的应用和进展，并且还可以让MIDD在审评审批注册链中更加常态化。

PK/PD在抗菌药物成人外推儿童临床研究中的价值 

张菁教授

为什么成人外推儿童的临床研究我们必需要做？“因为儿童的耐药太厉害了。”目前，中国对于儿科人群的划分，跟ICH还存在差异，我们还需要跟国际接轨。儿科人群药物临床试验要在获得了充分的支持性数据之后才能启动。对于拟用于儿科特有疾病或患者主要为儿科人群的药物，若成人无法提供充分信息，则在获得了健康成人的初步安全性和PK数据后开展；对于拟用于成人和儿科人群共患疾病的药物，如果该疾病是目前缺乏有效治疗的危重症或进展性预后不良的疾病，应考虑在获得成人初步安全性及潜在获益的临床试验数据后开展；如果该疾病已有可选择的治疗药物，应在成人Ⅲ期确证性研究证明了其在成人患者中的获益大于风险后再启动，如果预期有较大的风险，建议在该药品上市后获得充分的安全性数据后再开展。

在使用成人外推儿科人群临床试验时需考虑：成人和儿科人群目标适应症的病因、发病机制、疾病进程和预后转归是否相似，成人PK/PD关系是否明确，药物体内过程在成人和儿科人群间差异的可能影响。另一方面，我们也可以使用国外儿科人群临床试验数据，但考虑到儿童人群的高变异性，我们要先评价不同国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理疾病进展预后等是否存在差异，在此基础上，评价国内外成年患者实验数据，重点针对种族差异进行评价，包括是否存在临床药理学和治疗学等方面的差异。对于一些儿科特有的疾病中，无法外推成人临床数据的，在成年人群完成耐受性和PK试验后，我们需要开展全面系统的儿科人群临床试验。

抗菌药物抗感染应用中（如治疗呼吸道感染、肺炎等），临床疗效、细菌学疗效以及如何减少耐药菌的产生等是临床评价的难点所在。儿童容易感染衣原体，不恰当的抗菌药给药方案是导致耐药的重要原因，我们需要通过PK/PD探索找到最佳剂量。比如氨基糖苷类药物，PK/PD的研究结果让我们看到，要发挥给药效果，儿童剂量需要上提（与体重相关）。

目前成人外推儿童的临床研究在中国还没有完整的开展，我们需要更多的定量药理人员加入，让中国儿童用药更科学。

基于模型的Meta 分析在药物研发中的应用

聂晶博士

基于模型的Meta分析（Model Based Meta-analysis, MBMA）是通过建立药效学模型和统计模型，引入协变量来考察药物剂量、疗程、基线等因素对疗效的影响。MBMA对创新药早期研究非常有帮助，它可以进行不同给药方式或不同严重程度下的药效模拟和预测，为药物疗效的比较、研发决策的制定和给药方案的优化提供支持。与传统的Meta分析比较，MBMA可以提供更丰富、可靠的信息。

MBMA首先需要明确研究分析目标，针对临床上存在争议的问题和影响因素提出假设，然后制定合理的文献检索策略和文献纳入与排除的标准，以保证公正、完整地纳入相同治疗假设的所有研究，建立数据集整理试验数据，最后根据收集数据的类型与特征，建立药效学模型和统计学模型，加入协变量考量试验间的异质性。

以Pfizer在2017年发表的有关银屑病MBMA研究为例，912篇相关研究文献去重整理后，剩余70多篇被用于了最终的模型数据获取。基于研究终点PASI50/75/90（银屑病面积和严重程度指数）等，该研究对目前临床上的标准治疗药物进行了比较，用模型描述了该疾病领域不同治疗药物的临床表现，包括药物的安全性、耐受性以及药物效应，为后续同类药物或创新药物的研发决策提供了有力的科学证据。随着我们对MBMA的不断深入了解和延伸，它可以作为药物研发过程中定量决策的高效工具，为研发决策的制定发挥重要作用。

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