抗癫痫药物会增加痴呆风险吗？这项研究告诉你

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原研药不会，仿制药可能会。

精炼干货版

抗癫痫药物的使用与痴呆风险增加无显著相关性。

左乙拉西坦仿制药与痴呆发生风险增加显著相关，而原研药物与痴呆发生风险无关。

痴呆是一种神经退行性疾病，影响着5%-7% 60岁及以上老人^[1]。全球范围内的痴呆患者数量预计在2030年将达到6600万，2050年超过1亿。从个人层面来说，痴呆对残疾、抑郁、死亡率均有显著影响^[2-4]；从社会层面，痴呆还会造成严重的社会负担^[5-6]。因此，确定痴呆风险因素是公共卫生领域的重点之一。

近年来已经证实，癫痫与痴呆之间存在双向关系。癫痫会增加痴呆发生风险^[7]，同时，阿尔茨海默病（痴呆最常见的类型）是癫痫发作的重要预测因素^[8]。所以，预防癫痫引起的认知功能减退及痴呆，使用抗癫痫药物（AEDs）可能是一种有效方案。

然而，既往研究表明：

AEDs的使用与痴呆风险之间呈正相关^[9]。但人们对其研究方法的有效性和研究结果的普遍性存在顾虑，如研究者未对痴呆的诊断做出严格的定义等^[10]。

一项发表在 J Alzheimers Dis^[11]的病例对照研究分析了德国超过10万例患者，旨在评估AEDs的使用与痴呆发生风险之间的关系。

研究方法

▎  入选标准

本研究纳入了2013年1月至2017年12月期间的新诊痴呆患者。纳入标准为：年龄≥60岁；随访时间≥12个月。同时，按1:1比例纳入年龄、性别、轻度认知障碍诊断情况、随访时间相匹配的非痴呆患者作为对照。研究入选患者选择流程详见图1。

图1 研究入选患者选择流程图

*非痴呆组(对照组)患者均为诊断为轻度认知功能不全的患者 (F06.7)

▎ 结果评估

研究主要终点为AEDs使用后患者痴呆发生的风险，其中AEDs包括左乙拉西坦、丙戊酸、氯硝西泮、托吡酯、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、扑痫酮等。

研究结果

▎  患者特征

研究共纳入50575例痴呆患者及50575例非痴呆对照人群。平均（SD）年龄为81.0（7.4）岁。61.5%患者为女性。大多数患者（89.6%）经全科医生治疗，28.8%患者基线前已观察了1-3年。

最常见并发症为高血压（痴呆组 73.3%，对照组 68.3%），联合用药中抗抑郁药物使用最多（痴呆组约32.1%，对照组约24.1%）。

▎  AEDs使用与痴呆风险之间的关系

1) 以既往是否使用AEDs（模型1）和治疗持续时间（模型2）为模型分析，结果显示：

既往任一AEDs的使用与痴呆发生风险之间均无显著相关性 [ 模型1：比值比OR=0.99，95%置信区间（CI）：0.95-1.04，P=0.774；模型2：OR=1.00，95%CI：0.99-1.01，P=0.743 ] 。

模型1中,左乙拉西坦和丙戊酸与痴呆发生风险正相关（左乙拉西坦：OR=1.49，95%CI：1.30-1.70，P<0.001；丙戊酸：OR=1.28，95%CI：1.10-1.49，P=0.002）。

两个模型中癫痫-痴呆均具有显著相关性（模型1：OR=1.51，95%CI：1.38-1.65；模型2: OR=1.51，95%CI：1.38-1.65）。

2) 为了深入探讨左乙拉西坦和丙戊酸对痴呆发生风险正相关的原因，采用敏感性分析方法评估左乙拉西坦及丙戊酸原研药/仿制药的使用是否会对痴呆风险产生影响，研究结果显示(详见表1)：

左乙拉西坦：

• 仿制药与痴呆风险呈正相关（模型1：OR=1.70，95%CI：1.46-1.98，P<0.001 ；模型2：OR=1.36，95%CI：1.24-1.50，P<0.001)；

• 原研药与痴呆风险无显著相关性（模型1：OR=0.84，95%CI：0.70-1.01，P=0.063；模型2：OR=0.90，95%CI：0.83-0.97，P=0.004）。

丙戊酸：

• 原研药或仿制药的使用与痴呆发生风险无显著相关性。

表1：左乙拉西坦/丙戊酸原研药/仿制药的使用与痴呆发生风险之间的关系

讨    论

本项病例对照研究表明，癫痫与痴呆发生风险增加显著相关，但AEDs的使用与痴呆发生风险无显著相关性。对常用AEDs单独分析结果显示，左乙拉西坦仿制药与痴呆发生风险呈正相关，而原研药与痴呆发生风险无关。

尽管本病例对照研究中AEDs的使用与痴呆风险无显著相关性，但是左乙拉西坦仿制药与痴呆发生风险增加显著相关。这一发现应当引起高度重视，后续需要进一步研究加以证实。一些研究发现，左乙拉西坦对癫痫患者的认知功能无负面影响，尤其是老年人。

此外，真实世界数据显示从左乙拉西坦的原研药转换至仿制药时患者的不良反应未出现明显增加；因此，可能是一些最新的左乙拉西坦仿制药对老年癫痫患者的认知功能产生负面影响，而这些影响目前尚未被研究。

除此之外，我们进一步证实，癫痫是痴呆发生的一个重要风险因素。既往研究表明，老年癫痫患者认知障碍更加严重，联合治疗与焦虑也加重了认知功能障碍发生风险。癫痫与痴呆之间的关联可能与若干种疾病相关（如中风、高血压、反复头部外伤）。

研究结论

抗癫痫药物的使用与痴呆风险增加无显著相关性。左乙拉西坦仿制药与痴呆发生风险呈正相关，而原研药与痴呆发生风险无关。因此，左乙拉西坦仿制药物对认知功能潜在的不良影响值得进一步研究。

参考文献：

[1] Prince M, et al. Alzheimers Dement 9, 35063-75.e2.

[2] Dotchin CL, et al. J Epidemiol Glob Health 5, 57-64.

[3] Snowden MB, et al. AmJ Geriatr Psychiatry 23, 897-905.

[4] Todd S, et al. Int J Geriatr Psychiatry 28, 1109-1124.

[5] Hurd MD, et al. N Engl J Med 368, 1326-1334

[6] Xu J, et al. Lancet 390, S47.

[7] Breteler MM, et al. Am J Epidemiol 142, 1300-1305.

[8] Cheng CH, et al. Epilepsy Res 115, 63-66.

[9] Taipale H, et al. J Am Geriatr Soc 66, 1123-1129.

[10] Helmstaedter C, et al. Epilepsia 59, 1303-1306.

[11] Jacob L, et al. J Alzheimers Dis. 2019 Jan 28.

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