突破血脑屏障！这种全新作用机制的新药，将有望开启多发性硬化治疗新征程

*仅供医学专业人士阅读参考

柳叶刀子刊发表Tolebrutinib II期研究结果，多发性硬化患者迎新曙光。

作为《第一批罕见病目录》收录的121种罕见病之一，多发性硬化（MS）对于大多数人而言相对比较陌生。但随着以MS患者为原型的影视作品登上大屏幕，以及治疗新药的不断上市，越来越多的人开始意识到MS离我们并不遥远。目前我国约有3万名MS患者^[1]，由于MS是一种长期的、进展性的致残疾病，临床中应加强对MS的早诊早治。

近年来，MS治疗药物层出不穷，目前在国内外获批的疾病修正治疗（DMT）药物已有20余种^[2]；同时，也有多种新型药物正在研发中，其中布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂备受关注。

近期，神经领域的顶级医学期刊《柳叶刀-神经病学》在线发表了口服渗透性BTK抑制剂Tolebrutinib治疗复发型MS的II期研究结果^[3]，让我们一起看看数据如何。

图1：研究标题截图

凭实力荣登《柳叶刀-神经病学》，Tolebrutinib疗效和安全性并重

该研究是一项在欧洲和北美10个国家、40个中心进行的为期16周的IIb期、随机、双盲、安慰剂对照、交叉、剂量探索研究。研究的主要疗效评估终点为接受Tolebrutinib治疗12周后，患者新发钆增强病灶数目的变化；次要终点包括治疗12周后检测到的新发或扩大的T2病灶数量、钆增强病灶总数、不良事件以及严重不良事件等。

研究共纳入130例复发型MS患者。研究者将符合纳入标准的受试者（1：1）随机分为两个队列，随后进一步将每个队列中的受试者（1：1：1：1）随机分为4个Tolebrutinib剂量组（5、15、30和60mg/d）：

• 队列1（n=64）：先接受Tolebrutinib治疗12周，随后匹配安慰剂（即外观相同的片剂）治疗4周；

• 队列2（n=66）：先接受4周的安慰剂治疗，随后是为期12周的Tolebrutinib治疗。

结果显示，在治疗第12周时，Tolebrutinib减少MS患者新发钆增强病灶及新的或扩大的T2病灶数量的疗效均呈剂量依赖性（P=0.03；P＜0.0001），其中60mg剂量组的疗效最优，与安慰剂相比，校正后的上述两类病灶数量分别相对减少85%、89%。

同时，经过12周的治疗后，Tolebrutinib 60mg剂量组中分别有高达90%、87%的患者未发现新发钆增强病灶及新的或扩大的T2病灶，而安慰剂组在4周的治疗期间仅有75%及66%的患者未出现新发病灶。

图2：Tolebrutinib治疗12周后新发钆增强病变数量

（A：新发钆增强病变数量的量效曲线；B：不同剂量组中平均新发钆增强病变数量）

安全性方面，Tolebrutinib的整体耐受性良好，不同剂量组间的不良事件发生率相似，常见的不良反应为头痛（7%）、上呼吸道感染（5%）和鼻咽炎（4%）等。研究期间未发生导致停药或研究终止的不良事件，也未发生治疗相关死亡事件。

本项研究证实，在为期12周的治疗后Tolebrutinib可使MS患者新发钆增强病变数量呈剂量依赖性减少，同时药物的安全性良好。这一研究数据的公布也为在III期研究中探索Tolebrutinib的作用注入了一剂强心针，让我们共同期待。

全新机制BTK抑制剂，有望满足更多患者治疗需求

临床中现有的MS治疗药物主要通过影响外周适应性免疫发挥作用^[3]，以既往针对B淋巴细胞的单克隆抗体为例，其通过抗体依赖性细胞毒性和细胞凋亡机制消耗B细胞，但其不能穿过血脑屏障或淋巴器官，无法进入中枢神经系统。为了克服单克隆抗体的这一局限性，MS研究者开始将研究方向瞄准BTK抑制剂，研究其在MS治疗中的作用^[4]。

BTK是非受体型蛋白酪氨酸激酶家族的成员，是B细胞受体信号通路的关键酪氨酸激酶，其异常活化与B细胞肿瘤的发生发展密切相关。有临床试验表明，BTK抑制剂对于多种B细胞肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病、套淋巴细胞瘤、华氏巨球蛋白血症等疗效显著^[5]，开发用于治疗MS属于新的尝试。

在MS疾病领域，BTK抑制剂可通过调节与大脑和脊髓神经炎症相关的适应性（B细胞活化）和先天性（CNS星形胶质细胞）免疫细胞，不仅可以作用于外周的免疫系统，也可以穿过血脑屏障作用于迁移入大脑的免疫细胞，同时调节与MS进程相关的脑内星形胶质细胞^[6-8]。

图3：BTK被认为在B细胞和骨髓/巨噬细胞信号转导中发挥重要作用

Tolebrutinib（又称SAR442168、PRN2246）的I期研究显示，Tolebrutinib经口服给药后可快速吸收，其血浆蛋白结合率约为93.5%，120mg给药后2h即可观察到脑脊液渗透；除了血脑屏障通透性强，即使当Tolebrutinib的剂量低至7.5mg，也可观察到较高水平的外周BTK占有率，充分证实了其双重作用于中枢和外周免疫系统的特征^[9]。

而目前已获批的大部分DMT药物均作用于外周T、B淋巴细胞，但研究显示无论外周炎症亦或中枢炎症均在MS进展中扮演重要角色，因此能够穿透血脑屏障而直接作用于中枢炎症的BTK抑制剂弥补了现有药物的不足。此外，与CD20单克隆抗体完全耗竭B细胞相比，BTK抑制剂可通过阻断参与B细胞成熟的一种关键酶，更加有选择性的耗竭不需要的B细胞，而留下健康的B细胞^[8,10]。由此可见，BTK抑制剂将有望满足MS患者的更多需求。

总结

BTK抑制剂在肿瘤治疗领域，已有多种药物上市，其中第一代BTK抑制剂伊布替尼为B细胞恶性肿瘤的无化疗时代创造了可能；此后BTK抑制剂不断更新迭代，在降低毒副作用、克服耐药性等方面取得了不断进步，如泽布替尼、奥布替尼等，为套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病及小淋巴细胞淋巴瘤患者带来了更多选择。
尽管在肿瘤领域应用广泛，但神经科医生对BTK抑制剂知之甚少。实际上“斜杠青年”BTK抑制剂在MS领域的新尝试也取得了突破性进展，BTK抑制剂能够穿过血脑屏障，可抑制中枢和外周炎症，弥补了现有MS治疗方案的不足。近期获柳叶刀子刊发表的BTK抑制剂Tolebrutinib的II期研究证实，Tolebrutinib可有效降低新发钆增强病灶数目以及新的或扩大的T2病灶数量，疗效呈剂量依赖性；同时安全性良好，这为Tolebrutinib的III期研究增添了信心。

专家点评

MS是一种慢性进展性疾病，目前尚无法治愈，患者仍需要终身服药。近年来，MS治疗药物发展迅速，从干扰素，到特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德，再到CD20单克隆抗体以及现在正在研发中的BTK抑制剂，患者的治疗选择在不断丰富。
然而，现有的MS治疗药物大多通过作用于外周免疫系统而发挥治疗疗效，而对中枢神经系统内的炎症作用有限。BTK抑制剂的出现，极大的弥补了现有治疗药物的不足，其可穿透血脑屏障，影响周围和中枢神经系统内与MS疾病相关的多个免疫细胞信号通路。
其中Tolebrutinib是一种小分子口服药物，可通过不可逆的方式结合并抑制BTK，双重抑制外周和中枢神经系统的炎症，本次其II期研究数据的发布，为BTK抑制剂的研发提供了更多信心和思路；同时值得一提的是，该临床试验的研究者指出，Tolebrutinib和其他BTK抑制剂具有不同的药理学特征，在效价强度、选择性和CNS分布方面有所不同，值得进一步评估这些特征带来的治疗获益。期待未来随着Tolebrutinib研究数据的不断积累，Tolebrutinib能够成功获批，为MS患者带来全新作用机制的治疗药物，让更多MS患者回归正常生活。

专家简介

徐雁教授

北京协和医院

主任医师，教授，硕士研究生导师

中华医学会神经病学分会神经免疫学组副组长

中国罕见病联盟神经系统罕见病专业委员会委员

中国医师协会神经免疫分会委员

中国卒中学会神经免疫分会常务委员

中国免疫学会神经免疫分会委员

北京神经内科学会神经感染与免疫专业委员会常务委员

2005年-2007年在美国耶鲁大学医学院做博士后，一直从事有关多发性硬化、视神经脊髓炎、视神经炎、脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎等中枢神经系统脱髓鞘疾病的临床与基础研究工作，发表文章60余篇，参与编写书目7部，独立承担或主要参与国家自然科学基金、北京市自然科学基金、院校基金6项。

参考文献：

[1]多发性硬化患者生存报告（2018）. https://mp.weixin.qq.com/s/zA5rArsMnYCJU5AAly_BSg.[2]Medications_ National Multiple Sclerosis Society. https：//www.nationalmssociety.org/Treating-MS/Medications.[3]Reich DS, Arnold DL, Vermersch P, et al. Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Neurol. 2021 Sep;20(9):729-738.[4]Targeting Bruton Tyrosine Kinase for Multiple Sclerosis Treatment. https://www.neurologylive.com/view/targeting-bruton-tyrosine-kinase-for-multiple-sclerosis-treatment.[5]纪婷婷, 陈秋妮, 陶善东, 等. BTK抑制剂在B细胞肿瘤治疗中的研究进展[J]. 中国实验血液学杂志. 2020; 28(1): 333-338.

[6]THE TAKE ON BTK INHIBITORS: AAN 2021 HAS THE ANSWERS. https://multiple-sclerosis-research.org/2021/05/the-take-on-btk-inhibitors-aan-2021-has-the-answers/.

[7]Phase 2b BTKi (‘168) Trial Results Dose-finding Study for SAR442168 in Relapsing Multiple Sclerosis. https://www.sanofi.com/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Global/Sanofi-COM/Home/common/docs/investors/2020_04_23_BTKi_slides_IR_Call_final_version.pdf?la=en&hash=971236695489EEF1496B1D0B85805FEF.

[8]Morgan BP, Gommerman JL, Ramaglia V. An "Outside-In" and "Inside-Out" Consideration of Complement in the Multiple Sclerosis Brain: Lessons From Development and Neurodegenerative Diseases[J]. Front Cell Neurosci. 2021 Jan 7;14:600656.

[9]Smith PF, Redfern A, Shu J, et al. Phase 1 Clinical Trial of PRN2246 (SAR442168), a Covalent BTK Inhibitor Demonstrates Safety,CNS Exposure and Therapeutic Levels of BTK Occupancy[J]. ACTRIMS, Feb 28, 2019, P072.

[10]BTK blockers make headway in multiple sclerosis. https://www.nature.com/articles/s41587-020-00790-7.

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MAT-CN-2122149  

有效期至2023年9月15日 

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