二月份环状RNA研究汇总

    声    明

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        又到了每月一度的研究进展总结，2017年2月总体研究报道不算太多，但还是有一些亮点的，包括基于Cas-9同源蛋白Csy4促进RNA环化的新技术报道，肿瘤特征性环状RNA的筛选验证和综述文章等。

1. Cas9同源蛋白Csy4促进环状RNA生成

        2月21日，RNA杂志在线发表了北卡大学教堂山分校Aravind Asokan教授为通讯作者的文章，介绍开发了一种基于CRISPR同源蛋白Csy4的促进RNA环化的技术[1]。

        Csy4是CRISPR家族的一个Cas-9的同源蛋白，有时也被称为Cas6f具有核酸内切酶的功能，在将RNA分子切割后可使5’端切割后的产物更稳定。基于这一特性，作者设计了一种表达环状RNA的体系，概括而言，就是在内含子中插入Csy4的识别序列，共表达Csy4后该序列下游的RNA序列被切割后降解掉，上游的序列得以稳定存在，促进了环化效率[1]。该方法或许有助于提高环状RNA表达的效率和特异性，减少线性RNA副产物。值得引入环状RNA过表达体系中。

图1 Csy4可以结合在RNA3’端并稳定RNA分子，促进环状RNA的生成。（来自[1]）

2. 胶质瘤中环状RNA circ-TTBK2作用机制

        2月20日， Journal of Hematology & Oncology杂志在线发表了中国医科大学附属盛京医院刘云会教授为通讯作者的文章，介绍关于在胶质瘤中环状RNA circ-TTBK2作用机制的研究[2]。

        文章发现胶质瘤中circ-TTBK2上调而线性基因没有明显改变。过表达circ-TTBK2促进细胞增殖和迁移并抑制凋亡作用。与此同时，作者发现miR-217在胶质瘤中下降。进一步，作者发现circ-TTBK2可以作为miR-217的miRNA Sponge但线性的TTBK2没有这种作用。强制表达miR-217可抵消circ-TTBK2的作用[2]。

图2 胶质瘤中环状RNA circ-TTBK2作用机制 （来自[2]）

3. RNAZKSCAN1与circZKSCAN1以不同方式抑制肝细胞癌增殖和迁移：
        2月16日，Molecular Oncology杂志在线发表了中山大学附属第三医院刘波和杨扬为共同通讯作者的文章，介绍发现ZKSCAN1基因和它的环状RNA产物circZKSCAN1以不同方式抑制肝细胞癌增殖和迁移[3]。

        文中作者在102例肝细胞癌临床标本中分析了ZKSCAN1与circZKSCAN1的表达情况，发现癌组织中两种RNA分子均降低，两种分子过表达后均抑制肝细胞癌增殖和迁移，RNA-Seq结果表明两种分子的作用机制有所差别[3]。

图3 ZKSCAN1与circZKSCAN1以不同机制发挥作用（来自[3]）

4. 环状RNA可用于III期胃癌根治术后预后因子

        2月11日， Oncotarget杂志在线发表了南方医院李国新主任与Qi Xiaolong为共同通讯作者的文章，介绍发现环状RNA可用于III期胃癌根治术后预后因子[4]。

        胃癌复发常出现在III期患者接受根治性切除术后一年内，本文作者为找出有临床价值的预测指标，利用环状RNA芯片筛选到了46个差异表达的环状RNA。经过与临床指标的相关性分析，作者构建了基于四种环状RNA的临床标本预后评估指标体系，该体系的ROC值可达到0.763 [4]。

图4 胃癌III期差异表达环状RNA与肿瘤预后关系（来自[4]）

5. 胃癌相关差异表达环状RNA和mRNA通路交叉分析

        2月1日，Oncology Reports杂志在线发表了深圳市人民医院暨南大学医学院第二附属医院临床医学研究中心戴勇为通讯作者的文章，介绍他们通过芯片分析筛选胃癌相关环状RNA和mRNA表达差异的工作[5]。

        为筛选胃癌相关的差异表达环状RNA和mRNA，作者利用芯片法进行了分析，共发现了1285种差异表达的环状RNA，29112种差异表达的基因。接着作者对这些环状RNA结合miRNA进行预测分析，并进而根据相互作用基因，共找到69种环状RNA可能通过竞争结合miRNA对目标基因进行调控，被调控的基因变化可以与所分析的差异相符。最终，作者得出结论，差异表达基因可能是通过多种机制促进胃癌发生的，CD44, CXXC5, MYH9, MALAT1基因在胃癌发生过程中可能扮演重要角色[5]。

图5 胃癌中差异表达环状RNA和mRNA分析（来自[5]）

6. 多形性成胶质细胞瘤环状RNA差异分析
        2月22日，Translational Oncology杂志在线发表了第二军医大学附属长征医院骆纯和 Qian Jun为共同通讯作者的文章，介绍他们发现的与多形性成胶质细胞瘤预后相关的环状RNA的研究工作[6]。

        文中作者分析了5例多形性成胶质细胞瘤和健康对照者大脑中环状RNA的表达差异，共分析到1411种差异明显的环状RNA，其中206种上调，1205种下调。下调的环状RNA主要与ErbB 和 Neurotrophin通路有关。作者发现胶质瘤患者circBRAF明显下调，且该分子的变化与胶质瘤的疾病进程相关。作者认为circBRAF可作为多形性成胶质细胞瘤的标志物[6]。

图6 circBRAF可作为多形性成胶质细胞瘤疾病标志物（来自[6]）

7.  ciRS-7可作为结肠直肠癌的标志物和治疗靶标
        2月7日， Clinical Cancer Research杂志在线发表了贝勒医学院Ajay Goel和复旦大学医学院Ma Yanlei为共同通讯作者的文章，介绍ciRS-7在结肠直肠癌中作为标志物和治疗靶点可行性的研究[7]。

        文中作者发现结肠直肠癌中ciRS-7明显高表达，且与患者的预后相关，表达高的患者预后较差。HCT116 和HT29细胞中可阻止miR-7的抑癌作用，并激活EGFR和RAF等癌基因的功能。因此作者得出结论，ciRS-7可作为结肠直肠癌的标志物和治疗靶标[7]。

图7 ciRS-7在结肠直肠癌中的作用（来自[7]）

8. 二月份环状RNA综述及其他相关研究论文：

8.1 环状RNA与肝脏疾病的关系综述

2月10日，Hepatology Research杂志在线发表了宁波大学医学院郭俊明教授通讯作者的综述文章，汇总分析了环状RNA在肝脏相关疾病中的作用研究进展[]。文中作者汇总了目前关于环状RNA生成，特性和功能研究的进展，汇总了肝细胞癌（HCC）中包括has_circ_0001649，has_circ_0005075和Cdr1as等环状RNA与HCC转移的机制。

8.2 结肠直肠癌中环状RNA作用研究进展综述

2月15日，World Journal of Gastrointestinal Oncology杂志在线发表了智利Universidad Católica del Norte的Giuliano Bernal为通讯作者的综述文章，汇总了环状RNA在结肠直肠癌中的作用研究进展[9]。 

8.3 环状RNA与心力衰竭关系研究综述

2月1日，Cardiovascular Research杂志在线发表了意大利Humanitas Research Hospital, Via Manzoni 113的和 为共同通讯作者的综述文章，汇总了环状RNA与心力衰竭的关系研究进展[10]。

8.4 环状RNA二级结构预测算法

2月20日，Journal of Theoretical Biology杂志在线发表了西班牙萨拉戈萨生物计算和物理复杂系统研究所Jose A. Cuesta为通讯作者的文章，介绍分析环状RNA二级结构的研究工作[11]。与所对应的线性RNA不同，环状RNA存在拓扑张力的问题，且不存在线性RNA那样的预测起点（环状RNA的每个碱基都是等效的），因此环状RNA的二级结构分析预测的方法与线性RNA有所差别，本文对环状RNA二级结构预测算法做了分析。

参考文献：

1.Borchardt, E.K., et al., Inducing circular RNA formation using the CRISPR endoribonuclease Csy4. RNA, 2017.

2.Zheng, J., et al., TTBK2 circular RNA promotes glioma malignancy by regulating miR-217/HNF1beta/Derlin-1 pathway. J Hematol Oncol, 2017. 10(1): p. 52.

3.Yao, Z., et al., ZKSCAN1 gene and its related circular RNA (circZKSCAN1) both inhibit hepatocellular carcinoma cell growth, migration and invasion but through different signaling pathways. Mol Oncol, 2017.

4.Zhang, Y., et al., Circular RNAs signature predicts the early recurrence of stage III gastric cancer after radical surgery. Oncotarget, 2017.

5.Sui, W., et al., Circular RNA and gene expression profiles in gastric cancer based on microarray chip technology. Oncol Rep, 2017. 37(3): p. 1804-1814.

6.Zhu, J., et al., Differential Expression of Circular RNAs in Glioblastoma Multiforme and Its Correlation with Prognosis. Transl Oncol, 2017. 10(2): p. 271-279.

7.Weng, W., et al., Circular RNA ciRS-7 - A promising prognostic biomarker and a potential therapeutic target in colorectal cancer. Clin Cancer Res, 2017.

8.Yao, T., et al., circRNAs: Biogenesis, properties, roles and their relationships with liver diseases Running title: Circular RNAs and liver diseases. Hepatol Res, 2017.

9.Taborda, M.I., S. Ramirez, and G. Bernal, Circular RNAs in colorectal cancer: Possible roles in regulation of cancer cells. World J Gastrointest Oncol, 2017. 9(2): p. 62-69.

10.Elia, L., M. Quintavalle, and G. Condorelli, Circular RNAs and heart failure: new players for an old disease. Cardiovasc Res, 2017.

11.Cuesta, J.A. and S. Manrubia, Enumerating secondary structures and structural moieties for circular RNAs. J Theor Biol, 2017.

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