六月份circRNA研究进展

1921-2017

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声 明

        六月份circRNA研究出现了很多的亮点，总体发表文章的数量也有所增加。本次汇总的时间段涵盖2017年6月1日0点至6月30日20点时间段之内PubMed等主要数据库和各个杂志在线公布的信息。下面就让我们一起来回顾一下吧。

1. circRNA形成机制有新的认识

NF90/NF110通过促进内含子互补序列稳定性促进circRNA形成

        6月15日，Cell子刊Molecular Cell杂志在线发表了陈玲玲教授和杨力教授为共同通讯作者的文章，报道发现病毒感染相关因子NF90/NF110通过促进内含子互补序列稳定性促进circRNA形成。

        本文主要报道发现了病毒感染相关的因子NF90/NF110参与circRNA的形成过程。是通过RNA干扰文库筛选鉴定出来的，NF90/NF110通过稳定内含子互补序列结构促进circRNA的形成。病毒感染的条件下，诱导NF90/NF110出核并抑制病毒复制，circRNA生成量也随之降低[1]。

图1 病毒感染相关因子NF90/NF110调控circRNA形成（来自[1]）

HNRNPL调控可变剪切和circRNA生成 

        6月13日，PNAS杂志在线发表了一篇前列腺癌中筛选RNA拼接因子的文章，介绍基于CRISPR基因打靶文库筛选体系，鉴定到与前列腺癌有关的RNA拼接因子HNRNPL，该因子也参与调控了circRNA的形成过程[2]。文章的通讯作者为东北大学生命科学与健康学院“青年千人计划”费腾教授，哈佛大学公共健康学院/Dana-Farber癌症研究所X. Shirley Liu教授和Dana-Farber癌症研究所/哈佛大学医学院Myles Brown教授[2]。

        本文作者利用CRISPR的全基因组打靶文库筛选与前列腺癌有关的基因，聚类分析后找出了其中与RNA编辑有关的基因，其中HNRNPL是影响最为显著的。接下来作者分析了HNRNPL结合RNA的序列特异性，并基于RIP-Seq分析了该基因在前列腺癌细胞中调控RNA可变剪切和circRNA形成的作用[2]。

图2 HNRNPL调控RNA可变剪切和circRNA的生成（来自[2]）

2. 发现细胞识别内源和外源circRNA的机制

        6月15日，Molecular Cell杂志在线发表了一项重要的circRNA研究成果，介绍发现了细胞识别内外源circRNA的机制[3]。文章的通讯作者是斯坦福大学医学院的Howard Y. Chang教授。

        文中作者尝试基于体外转录后自动拼接环化获得circRNA，以此转染细胞，意外的发现了体外获得的circRNA会诱导细胞自身免疫效应通路的激活，并抑制RNA病毒的感染过程，该过程由RIG-I介导，内源的circRNA由于结合一些RNA结合蛋白而不会诱导该通路[3]。

图3 外源circRNA结合RIG-I诱导免疫通路激活（来自[3]）

3. 疾病相关circRNA主要研究进展

circRNA通过诱导c-Myc入核促进肿瘤生成

        6月16日，Nature子刊 Cell Death & Differentiation在线发表了加拿大多伦多大学杨柏华教授为通讯作者的文章，介绍发现了circRNA circ-Amotl1通过诱导c-Myc入核而促进肿瘤发生[4]。就在前不久，杨教授刚刚发表了文章介绍该circRNA在创口愈合过程中发挥重要作用。

        文中作者围绕circRNA circ-Amotl1在肿瘤中的作用机制展开了相关探索研究，发现circ-Amotl1能够通过诱导c-Myc入核促进肿瘤生成[4]。

图4 过表达circ-Amotl1促进肿瘤生成（来自[4]）

circRNA circ-ITCH在肝细胞癌中表达多态性分析

        6月1日，Oncotarget杂志在线发表了郑州大学附属第一院郭文治副主任和公共卫生学院Ye Hua为共同通讯作者的文章，介绍在肝细胞癌中发现circ-ITCH多态性和表达状态与肝细胞癌的疾病相关性[5]。

        本中作者发现两种circ-ITCH的位点多态性：rs10485505和rs4911154与HCC的疾病进程相关性很高，这两种多态性意味着恶性程度更高的HCC。此外，作者也证明在HCC标本中circ-ITCH的表达量要低于癌旁组织，高表达circ-ITCH的临床预后较好[5]。

图5 circ-ITCH表达与HCC疾病相关性（来自[5]）

circ-ANXA2可作为多发性硬化症疾病标志物

        6月23日，Human Molecular Genetics杂志在线发表了西班牙Biodonostia健康研究所Otaegui, David为通讯作者的文章，介绍在多发性硬化症（multiple sclerosis）中circRNA circ-ANXA2可作为疾病标志物的研究[6]。

        多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，本中作者基于芯片分析筛选了疾病相关的circRNAs，共找到了406种表达差异的circRNA。最终发现来源于ANXA2基因的circRNA可作为多发性硬化症的标志物[6]。

图6 circ-ANXA2可作为多发性硬化症的标志物（来自[6]）

ANRIL在黑色素瘤中存在多种Isoform形式

        6月27日，International Journal of Molecular Sciences杂志在线发表了新西兰奥克兰大学Graeme J. Finlay教授和Marjan E. Askarian-Amiri教授为共同通讯作者的文章。介绍发现在黑色素瘤中非编码RNA基因ANRIL存在多种Isoform形式，其中也包括circRNA[7]。

        有报道表明非编码RNA 基因ANRIL的剪切方式存在组织特异性的特征，但有关该基因的剪切方式还缺少系统性的研究。本文作者选择两株黑色素瘤细胞进行分析，发现了ANRIL的剪切方式存在细胞类型特异性，也发现了该基因对应的circRNA。线性的ANRIL的主要定位于核内，而circ-ANRIL定位于胞质[7]。

图7 ANRIL功能通路（来自[7]）

circRNA作为一种新型的肿瘤标志物的综述

        6月2日，Oncotarget杂志在线发表了同济大学附属第一人民医院郑军华教授和美国维克森林大学Li Wei为共同通讯作者的综述文章，系统回顾了circRNA作为肿瘤新型标志物的可行性和主要进展[8]。

4. 阿尔兹海默症小鼠模型中circRNA相关ceRNA网络

        6月13日，Molecular Therapy杂志在线发表了北京师范大学张文生教授为通讯作者的文章，介绍在小鼠阿尔兹海默症（AD）模型中系统分析基于circRNA的内源竞争性RNA作用网络分析[9]。

        本文作者在7月龄的SAMP8的AD小鼠模型的脑组织中分析了circRNA的变化情况，找到了235种明显变化的circRNA，借助信息学工具构建了ceRNA网络[9]。

图8 SAMP8小鼠模型中circRNA相关ceRNA网络（来自[9]）

5. circRNA分析工具进展 

circRNA检测工具系统评价

        6月8日，PLoS Computational Biology杂志在线发表了天津大学计算机科学与技术学院邹权教授为通讯作者的综述文章，汇总和比较了目前主要的circRNA分析相关技术的优势与不足[10]。

        文中比较了目前已报道的常用的分析circRNA的11种工具，比较了它们在精度，灵敏度，F1 Score，AUC值（Area under Precision-Recall Curve），运行时间及物理存储空间需求等指标的情况，没有一种工具是所有指标都表现的异常出色的[10]。换言之，这11种分析方法表现为各有所长，在具体应用的时候还是需要根据需求灵活选择最合适的工具。最终作者认为CIRI、CIRCexplorer和KNIFE的各方面性能得到了最大程度的平衡是常规环形RNＡ分析工具的首选[10]。

图9 各种circRNA分析工具（来自[10]）

circRNA研究工具和数据库进展综述

        6月20日，Briefings in Functional Genomics杂志在线发表了印度海得拉巴大学A. Saleembhasha和Seema Mishra共同撰写的综述文章，汇总分析了基于二代测序分析不同lncRNA，tRFs和circRNA的研究工具和数据库[11]。

6. 牙周膜干细胞造骨期间circRNA变化情况 

        6月9日，Journal of Periodontology在线发表了北京大学口腔医学院李巍然教授为通讯作者的文章，介绍他们分析的牙周膜干细胞在造骨期间的circRNA变化情况的研究工作[12]。

        作者分离了不同时间点的牙周膜干细胞，分析其中circRNA的表达差异，共找出了12693种circRNA，相对于第0天的样本，第三天的样本中有118种，第七天的有128种，第十四天有139种变化的circRNA[12]。这说明随着牙周膜干细胞分化状态的差异，其中的circRNA表达特征有明显的变化。

图10 牙周韧带干细胞造骨期间相关circRNA通路分析（来自[12]）

7. 其他circRNA相关的重要进展

非编码RNA形成机制综述

        6月16日，Cell子刊Trends in Genetics在线发表了陈玲玲教授和杨力教授为共同通信作者的综述文章，系统整理归纳了非编码RNA形成机制和多样性的研究进展，其中也汇总了circRNA的形成机制研究进展[13]。

贵州小型猪不同发育阶段circRNA变化分析

        5月29日，DNA Research杂志在线发表了中国农业科学院北京畜牧兽医研究所唐中林研究员和李奎教授为共同通讯作者的文章，介绍在贵州小型猪不同发育阶段circRNA变化情况[14]。

circRNA在转录调控中的作用机制综述

        6月24日，Genomics杂志在线发表了澳大利亚新南威尔士大学M Janitz教授作为通讯作者的综述文章，汇总分析了circRNA在转录调控中的作用机制研究进展[15]。

其他circRNA相关研究与综述

        由于6月份发表的circRNA相关论文数量较多，在研究机制和研究方法的新颖性相对不是很强的论文就不再一一列举了，汇总列表如下：

参考文献：

1. Li, X., et al., Coordinated circRNA Bi 47 32591 47 15287 0 0 3215 0 0:00:10 0:00:04 0:00:06 3214ogenesis and Function with NF90/NF110 in Viral Infection. Mol Cell, 2017.

2. Fei, T., et al., Genome-wide CRISPR screen identifies HNRNPL as a prostate cancer dependency regulating RNA splicing. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017.

3. Chen, Y.G., et al., Sensing Self and Foreign Circular RNAs by Intron Identity. Mol Cell, 2017.

4. Yang, Q., et al., A circular RNA promotes tumorigenesis by inducing c-myc nuclear translocation. Cell Death Differ, 2017.

5. Guo, W., et al., Polymorphisms and expression pattern of circular RNA circ-ITCH contributes to the carcinogenesis of hepatocellular carcinoma. Oncotarget, 2017.

6. Leire, I., et al., Circular RNA profiling reveals that circular RNAs from ANXA2 can be used as new biomarkers for multiple sclerosis. Hum Mol Genet, 2017.

7. Sarkar, D., et al., Multiple Isoforms of ANRIL in Melanoma Cells: Structural Complexity Suggests Variations in Processing. Int J Mol Sci, 2017. 18(7).

8. Han, Y.N., et al., Circular RNAs: A novel type of biomarker and genetic tools in cancer. Oncotarget, 2017.

9. Shuai Zhang, D.Z., Hong Li, Hejian Li, Chengqiang Feng and Wensheng Zhang, Characterization of circRNA-Associated-ceRNA Networks in a Senescence-Accelerated Mouse Prone 8 Brain. Molecular Therapy, 2017.

10. Zeng, X., et al., A comprehensive overview and evaluation of circular RNA detection tools. PLoS Comput Biol, 2017. 13(6): p. e1005420.

11. Saleembhasha, A. and S. Mishra, Novel molecules lncRNAs, tRFs and circRNAs deciphered from next-generation sequencing/RNA sequencing: computational databases and tools. Brief Funct Genomics, 2017.

12. Zheng, Y., et al., The Circular RNA Landscape of Periodontal Ligament Stem Cells During Osteogenesis. J Periodontol, 2017: p. 1-17.

13. Huang Wu, L.Y.a.L.-L., The Diversity of Long Noncoding RNAs and Their Generation. Trends in Genetics, 2017.

14. Liang, G., et al., Genome-wide profiling of Sus scrofa circular RNAs across nine organs and three developmental stages. DNA Res, 2017.

15. Huang, S., et al., The emerging role of circular RNAs in transcriptome regulation. Genomics, 2017.

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