circRNA研究汇总 | 20200914-0920

欢迎各位来到“circRNA研究报道汇总”栏目，本期从pubmed中检索收集最新发布的circRNA文献共计61篇，下面我们一起来看看，circRNA研究最近有哪些新进展。

检索式：(circRNA[Title/Abstract]) OR Circular RNA[Title/Abstract]

1、靶向线粒体定位的circRNA SCAR通过减少mROS的输出减轻NASH。

标题：Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output.

杂志：cell.

影响因子：38.637

通讯作者：许小丁和苏士成研究员（中山大学中山医学院）；高志良教授（中山大学附属第三医院）；

免疫代谢疾病是由于营养过剩导致的免疫应答紊乱，进而导致的一系列炎症疾病。非酒精性脂肪肝影响世界约1/4的成年人，而在我国发病率在不断升高，发病年龄日趋年轻化。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝中一种较重的亚型，是典型的免疫代谢疾病，部分病人会进展至肝硬化和肝癌，又与其他代谢紊乱如胰岛素抵抗和高脂血症密切相关。

线粒体在免疫代谢疾病中起关键作用，线粒体具有自己单独的基因组。然而，由于缺乏特定的递送系统，给位于线粒体的非编码RNA研究带来困难，导致很多线粒体非编码RNA的功能在很大程度上未知。

该研究首先通过非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝成纤维细胞的环状RNA（circRNA）表达谱分析，发现NASH患者的成纤维细胞中下调的circRNA有近40%是线粒体基因组转录的circRNA，而线粒体基因组来源的circRNA在整个基因组中所占比例不到0.1%，这一发现提示肝成纤维细胞中线粒体来源的circRNA与NASH的发生发展相关。

进一步研究者通过构建靶向线粒体RNA的纳米递送系统对线粒体circRNA进行干预，发现线粒体的circRNA SCAR形成的稳定茎环结构可以稳定结合mPTP的亚基ATP5B而阻止其开放，进而显著抑制活性氧ROS的生成和释放、成纤维细胞的激活、和炎症因子的产生等代谢炎症表型，上游研究中发现脂肪酸导致的内质网应激通过上调CHOP来抑制PGC1a，进而调控circRNA SCAR表达。这一系列的实验验证阐明了高脂压力导致的内质网-细胞核-线粒体跨细胞器信号轴失衡导致免疫代谢性疾病进展的新机制。

临床方面，这一发现对阐明高脂负荷如何通过线粒体信号诱发免疫疾病具有重要意义。同时，该研究率先构建了靶向线粒体circRNA的纳米颗粒递送系统，实现在体内、体外干预线粒体定位circRNA。利用这个系统，在高脂饮食动物模型中发现SCAR可以减轻高脂负荷导致的代谢炎症表型、肝纤维化表型和胰岛素抵抗。这提示线粒体来源的非编码RNA可以作为疾病，特别是免疫代谢疾病的生物学标记。同时显示靶向线粒体circRNA纳米载体的治疗潜能。

图注：线粒体circRNA SCAR在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的作用功能示意图

2、环状RNA-HER2表达阳性的三阴性乳腺癌对帕妥珠单抗敏感。

标题：Circular HER2 RNA positive triple negative breast cancer is sensitive to Pertuzumab.

杂志：Mol Cancer.

影响因子：15.302

通讯作者：张弩教授（中山大学附属第一医院）

三阴型乳腺癌是乳腺癌中的一种特殊的类型，因为缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及HER2的表达，该类乳腺癌一直没有特异的靶向治疗手段，相对于其他类型的乳腺癌，三阴型乳腺癌治疗效果较差，复发相对更快，生存期也更短。对于晚期不可手术的三阴型乳腺癌患者，化疗常常为唯一的治疗手段。因此，寻找三阴型乳腺癌的特异治疗靶点对于提高三阴型乳腺癌患者的疗效至关重要。

该研究通过测序结合生物信息学分析，发现了环状RNA CircHER2在部分乳腺癌组织中高表达，提示其作为一个促癌基因的可能性。亚细胞实验鉴定环状分子CircHER2主要定位在细胞质中；研究者通过对CircHER2进行预测分析，发现环状RNA序列中包含一个开放阅读框，通过制备特异性抗体和LC-MS检测，证实环状RNA circHER2通过内部核糖体插入位点序列IRES驱动翻译一个由103个氨基酸组成的全新蛋白质，研究组将其命名为HER2-103， HER2-103和HER2全长蛋白质的胞外段第二个重要功能域在氨基酸组成上高度同源，HER2全长蛋白质的胞外第二功能域是抗HER2靶向药物Pertuzumab的结合位点，也就是说，HER2-103具备了与Pertuzumab结合的分子基础；功能实验证实HER2-103可以促进三阴型乳腺细胞的增殖、侵袭和转移；机制研究发现，HER2-103可以分别与EGFR和（或）HER3结合，并形成EGFR-EGFR同源和（或）EGFR-HER3二聚体，激活下游的PI3K-Akt通路，进而促进三阴型乳腺癌的发生和进展；在动物实验中，通过皮下成瘤和肺转移动物模型，证实了Pertuzumab对HER2-103高表达的三阴型乳腺癌细胞系具有显著的抑制作用。

该研究的数据显示，在大约30%的三阴型乳腺癌肿瘤组织中，circHER2相对于癌旁组织高表达。也就是说，约30%的三阴型乳腺癌患者，有可能可以通过Pertuzumab治疗来改善预后。

图注：环状RNA-HER2在三阴性乳腺癌中的分子特征分析

3、在癌症中潜在癌基因ciRS-7的空间表达分析重塑了microRNA海绵理论。

标题：Spatial expression analyses of the putative oncogene ciRS-7 in cancer reshape the microRNA sponge theory.

杂志：Nat Commun.

影响因子：12.121

通讯作者：Jørgen Kjems（丹麦奥尔胡斯大学）和 Henrik Hager （丹麦Vejle医院）

环状RNA（circRNA）最近在癌症研究领域受到了广泛的关注，其中大多数circRNAs(包括潜在的癌基因ciRS-7（CDR1as）)，已被提出通过海绵化特定的microRNA发挥竞争性内源性RNA（ceRNA）的作用。该研究是首次报告ciRS-7在结肠癌中的第一个空间分辨细胞表达模式，并显示ciRS-7在癌细胞中完全不存在，但在肿瘤微环境内的基质细胞中高度表达。此外，该研究数据表明，这种现象通常适用于经典癌基因驱动的腺癌，但不适用于其他癌症如恶性黑色素瘤。此外，该研究还发现，circRNA和mRNA表达之间的相关性（通常被解释为ceRNA功能的证据）可以通过研究的肿瘤标本中不同的癌与基质细胞比率来解释。总之，这些结果强调了空间转录表达解析对ceRNA的circRNA表达模式的重要性，对未来的circRNA研究具有广泛的意义。

图注：ciRS-7和miR-7靶基因之间相关性解释模型

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