HIV如何影响大脑？
HIV感染的首发症状常为不明原因性发热、鹅口疮、肺部感染等由于HIV对免疫系统的破坏而造成的机会性感染。尽管HIV主要影响免疫系统，但中枢神经系统也能受到影响。云南一项回顾性研究对500例患者资料进行了分析，结果发现80/500的患者以中枢神经系统症状为首发表现，如结核性脑膜炎、弓形虫脑病、进行性多灶性白质脑病等。
今天我们就来探讨一下HIV病毒如何进入并影响我们的中枢神经系统，我们又该如何保护自己的大脑。
人的大脑中存在着由脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，以及由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，就是所谓的血脑屏障。血脑屏障的存在可以阻止某些物质（大部分都是有害物质）进入脑组织，发挥重要的免疫功能，但同时，大多数药物也难以通过血脑屏障，只有脂溶性强、分子量较小的水溶性药物可以通过该屏障进入脑组织。
血脑屏障示意图丨图源：谷歌
在病理条件下，如发生血管性脑水肿、脑肿瘤等会增加血脑屏障的通透性。不仅如此，部分病毒也能透过血脑屏障，比如HIV病毒和流行性乙型脑炎病毒等。HIV病毒可以通过巨噬细胞或白细胞跨越血脑屏障，在中枢神经系统中形成难以清除的病毒储存库。不仅如此，由于部分抗逆转录病毒药物受血脑屏障限制，难以进入脑组织，可能导致“CNS逃逸”现象，即在ART的作用下，病毒不能在血中复制，却能在大脑中复制。
HIV病毒容易透过血脑屏障丨图源：文献1
耶鲁大学一项研究显示，即使在接受长期ART治疗的个体中，感染HIV病毒的细胞持续存在于超过半数患者的脑脊液中，且与较差的神经认知能力有关。
HIV在中枢神经系统中会形成难以清除的病毒储存库，也是HIV难以根除的原因之一。除此之外，由于HIV病毒自身或间接造成的某些癌症、机会性感染或药物毒性作用，都有可能引起HIV相关的神经系统并发症，常见的有：
❖艾滋病痴呆综合征（ADC）：主要发生在HIV感染严重的个体中。有研究发现，＞25%的艾滋病人有神经认知障碍（HAND），其中2%被诊断为HIV相关性痴呆。我国HAND患病率于12%-46%之间。主要表现为脑炎、行为改变、认知功能逐渐下降等。
图源：谷歌
❖中枢神经系统淋巴瘤：常与人类疱疹病毒第四型（EBV）相关。主要表现为头痛、癫痫、视力问题、瘫痪或精神衰退。
❖病毒感染：由于HIV感染引起的机会性感染增加，比如疱疹病毒感染在HIV感染者中很常见，主要表现为带状疱疹，也可感染大脑引起脑炎和脊髓炎。
❖真菌和寄生虫感染：比如弓形虫脑病、隐球菌感染等。
❖神经梅毒：梅毒和HIV具有相似的传播途径，HIV合并梅毒感染如未经治疗会迅速发展并损害神经系统。
除此之外，接受长期ART治疗的患者还可能受到药物毒性的影响，一些药物如依法韦仑（EFV）、阿扎那韦（ATV）等具有神经毒性，可能诱导神经元的氧化应激。
由于前面所提及的血脑屏障屏障的存在，部分ART药物难以到达中枢神经系统对病毒复制进行抑制，从而造成“CNS”逃逸现象。那么现阶段的药物能对中枢神经系统中的HIV进行有效抑制吗？
首先，并非所有ART药物都不能通过血脑屏障。
“CNS穿透能力”，即药物透过血脑屏障的能力可以用CPE评分来表示，分值越高，表示穿透能力越好。相关研究显示，齐多夫定（AZT）、多替拉韦（DTG）等药物都有良好的血脑屏障穿透能力。
常见ART药物的CPE评分丨来源：文献3
备注：数值越高，代表CNS穿透能力越强，药物在大脑和脑脊液的游离浓度就越高。
现阶段的药物能更有效地对脑脊液中的HIV水平进行良好控制。
CROI2020发表的DOLAM研究显示，在随机选择的HIV阳性并接受三联治疗达到病毒学抑制的患者中，即使切换到每日一次DTG 50mg+3TC 300mg简化治疗48周，也不会影响血浆和脑脊液中的病毒抑制状况，简化DTG+3TC双药治疗也能很好维持中枢神经系统储存库内的病毒抑制。
受试者指标变化丨来源：文献6
新型药物和疗法的研发也正在路上。
在泰国曼谷进行的RV397研究是一项关于广泛中和抗体VRC01的随机、双盲、安慰剂对照试验。结果显示在3名受试者的脑脊液和血浆中均成功定量VRC001，说明该广泛中和抗体能成功能进入中枢神经系统，这对清除中枢中的HIV储存库至关重要。
2C：3名受试者脑脊液和血浆中的VRC001倍数差异；
2D：3名受试者脑脊液和血浆中测得的总IgG水平；
2E：脑脊液的血浆总IgG中VRC001所占的比例。
尽早接受抗病毒治疗，维持病毒载量检测不到
根据我国艾滋病诊疗指南，一旦确诊HIV感染，无论CD4+ T淋巴细胞水平高低，均建议立即开始治疗。早期治疗可以减少机会性感染和降低死亡率，还可以降低HIV相关疾病的发病风险。不仅如此，由于早期治疗患者在感染早期器官损伤较轻，药物毒副作用发生率就更低，耐受性更好。
尽可能选择毒副作用较少的方案
尤其是对于已经存在认知功能障碍的感染者，尽可能避免使用具有中枢神经毒性的药物，如EFV等。
定期检测，早发现早治疗
对于无故出现步态不稳、摔跤、肌肉萎缩、记忆力减退等中枢神经系统症状的患者，应及时就医，并听从专业人士意见接受相关治疗。
结语
HIV病毒可以通过血脑屏障入侵中枢神经系统，造成HIV相关脑部疾病，而部分ART药物血脑屏障透过率低，难以清除中枢中的HIV储存库，造成“CNS逃逸”现象。虽然现阶段的药物和方案能有效控制病毒载量，但是无法清除中枢中的HIV储存库，这也是HIV病毒无法根除的原因之一。所以建议高危人群及感染者，一旦确诊及早、规范进行治疗，维持病毒载量检测不到，并定期进行检查。同时，也期待新型药物和疗法能够突破这一难题，早日实现HIV根治的目标。
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