3TC耐药，还能使用简化双药DTG+3TC治疗吗？
写在前面
随着《人类免疫缺陷病毒（HIV）抗病毒治疗二联简化疗法专家共识》的发布，最近关于HIV简化双药治疗的关注和讨论也愈发增多。对于没有耐药的初治和经治感染者而言，简化治疗不失为一种良好的选择，如果原来存在3TC耐药的感染者，还能应用3TC+DTG双药简化治疗方案吗？
根据中国艾滋病诊疗指南 (2018版)和国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册（第4版），我国目前对HIV感染者的一线治疗用药主要是以两种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）为骨干加上一种第三类药物组成的治疗方案，其中无论是一线还是二线常见方案中，拉米夫定（3TC）都是其中的“主力军”。
▲我国常见的抗逆转录病毒药物组合
3TC于1995年11月通过美国FDA审批，作为一种不良反应少而轻微的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs），开启了HAART核心药物时代。但3TC作为核心骨干药物治疗HIV-1感染已有近20年历史，尤其是“四免一关怀”政策实行以来，3TC作为免费用药使用率颇高，使用越来越频繁，对3TC的耐药也就越来越常见。
耐药性的产生主要是由于以下两个方面：
①病毒自身因素：HIV-1的逆转录酶不具备DNA聚合酶的矫正功能，因此HIV病毒复制过程容易出错。
②药物选择压力：在药物选择压力下，耐药变异株会取代药物敏感株。
美国一项研究显示，抗病毒治疗病人中检出的NRTIs主要突变位点有M184V（91.1%）和K65R（98.2%），其中M184V是迄今为止最常见的于3TC和FTC等NRTIs治疗失败后的耐药突变。
▲国内接受HAART治疗病例常见的HIV-1突变位点
而一项对中国2001-2017年间的累积HIV-1耐药性数据的回顾和荟萃分析对中国现有的13种抗逆转录病毒药物的抗性水平进行了分析。结果显示，在初治HIV感染者中，3TC的传播性耐药（TDR）为0-3.06%不等，而在经治个体中，两种NRTIs药物3TC和FTC的中高水平耐药性在全国都很普遍。
▲样本检测到任何耐药突变的预估基因型耐药水平
（左：初治感染者；右：经治感染者）
（红：高水平耐药；蓝：中水平耐药；绿：低水平耐药）
▲3TC的TDR和ADR在全国的分布
随着对简化治疗研究的愈发深入，以3TC+整合酶抑制剂或增强的蛋白酶抑制剂的简化双药方案被越来越多指南纳入推荐治疗方案中。但是对于已经存在3TC耐药的感染者而言，以3TC为基础的简化双药方案是否仍然能有效进行病毒学抑制？
M184V突变与耐药
目前已有研究表明，M184V的存在会影响3TC的抗病毒活性，出现3TC耐药。但是M184V突变也存在一定的有益影响：
✍3TC常见耐药突变M184V的可增加病毒对其他NRTIs的易感性，并延缓对齐多夫定（AZT）、替诺福韦（TDF）、和多替拉韦（DTG）的可能耐药的出现。
✍体外试验中，M184V突变可以拮抗DTG耐药突变的发生。
✍尽管3TC具有强力的抗病毒活性，但其活性会因为耐药性的出现而受到限制。高耐药屏障的药物如DTG，可以清除M184V阳性病毒，避免3TC耐药的产生，达到协同作用。
▲DTG有效避免3TC单药时M184V的发生丨来源：文献11-12
TANGO研究在IAS2019公布的数据显示，基线中携带前病毒M184V/I的所有参与者使用DTG+3TC方案在第48周仍能维持HIV-1 RNA＜50c/mL，维持良好的病毒学控制效果。
▲TANGO研究结果丨来源：文献13
意大利队列研究：M184V+不会影响3TC-based双药方案疗效
意大利一项队列研究利用抗病毒应答队列分析（ARCA）数据库对有或无M184V突变的受试者进行回顾性观察性研究，比较他们接受以3TC为基础的不同双药简化治疗（2DR）的疗效。
▲受试者不同双药治疗方案比例
研究结果显示，M184V阳性组和阴性组估计没有病毒学失败的可能性相当，预计3年治疗后阳性组无病毒学失败的患者比例为87.8%，而阴性组为91.9%，P=0.323，说明无论是否具有M184V突变，两组接受3TC为基础的双药疗法的疗效无显著差异，基线M184V+不会影响以3TC为基础的2DR维持治疗方案的抗病毒疗效。
西班牙：3TC耐药个体切换到3TC+DTG的长期疗效
ART-PRO试验纳入了41名经治稳定受试者切换到DTG+3TC，其中21名存在拉米夫定耐药史，并将进行144周随访。目前在CROI2020会议上公布了96周随访结果。
96周FDA快照结果显示，无论是否存在3TC耐药史，所有的受试者均没有出现病毒学失败，达到病毒学抑制的受试者比例分别为：3TC耐药组18/21（85.7%）vs. 无3TC耐药组19/20（95%）。 在该试验中，即使存在3TC耐药史或检测到3TC耐药突变，切换到3TC+DTG后96周依旧有效地维持了长期的病毒学控制。
以上研究表明，即使存在3TC耐药，3TC在与一些耐药屏障较高的高效抗逆转录病毒药物搭配使用，比如DTG、增强型蛋白酶抑制剂LPV/r等，只运用简化双药疗法也能拥有良好的安全性和有效性。美中不足的是，很多证据支持目前暂时只有国外的临床研究，缺少国内的大样本的研究或meta分析支持，关于D3方案在耐药人群的真实世界研究还需要进一步加强。
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