重磅！肿瘤免疫疗法安全性新福音
然而，TCR疗法也并非完全没有风险，临床前动物实验以及临床上患者治疗结果均显示，这一疗法存在潜在的脱靶效应并存在引发自身免疫病的风险。
11月8日，eLife杂志报道了加州理工学院科研人员的一项研究结果，显示通过重新改造、替换T细胞受体α、β链的恒定区，限制重编程TCR与内源性TCR链的交联及其功能发挥，从而避免了由于导入TCR链与内源性TCR链错误配对所引发的对自身组织细胞的特异性识别，大大减小了TCR疗法应用的毒副作用，尤其是降低诱发自身免性疫病的风险，这一研究成果对于克服TCR免疫疗法临床应用的局限性意义重大。
背景： TCR由α链和β链组成，通常每个T细胞只拥有唯一的α链和β链，两者在T细胞表面异源聚合形成完整的T细胞受体复合体。TCR的α链和β链又分为序列保守的恒定区以及序列多变的、决定TCR识别特异性的可变区。
其中恒定区在其跨膜部分包含众多与CD3分子相互作用的结构域，如图（A）中红蓝点标记处。（TCR识别特异性抗原后，其向胞内转导信号依赖于TCR/CD3复合物的形成。——编者注。）这些结构域通过共价的方式与CD3分子的相应结合结构域进行相互作用。（图B）
B图：TCR跨膜区与CD3跨膜区的核心作用结构。
难题：未经改造之前，T细胞的α链和β链只存在一种组合方式，而当导入新的TCR编码基因后，编码出来的外源TCR链则可能与内源TCR链产生错误配对，由此将产生不可预测的识别特异性，往往导致TCR对自身组织成分的识别和结合，由此造成对自身组织器官的损伤，甚至诱发自身免疫病。（图C）
论文第一作者Michael Bethune 博士分析：T细胞一经产生，就时刻受自身免疫系统的监视，最终将会清除能够识别健康细胞的T细胞，而选择性留下可能识别和结合病变细胞的T细胞克隆。
然而，当T细胞中编码产生第二套TCR时，就会存在TCR链之间发生错配的可能，而且这样的错配不会被免疫系统监视和清除（因为此时TCR受体的阴性选择已经完成——编者注），其中的部分错配就可能引发自身免疫性疾病。
攻克策略：为了解决这一难题，Michael Bethune及其团队设计和开发了一套重组TCR的编码基因，使其编码的α链和β链以恒定区功能代偿的方式进行组合，即对调、重排α/β链跨膜区的CD3结合结构域。（图D）。
当两者正确进行配对时，仍然保留了与内源性TCR类似的功能，而当其与内源性TCR链错误配对时，将不会引发TCR受体复合物介导的免疫应答。图（E）“由重组链与内源链配对组成的TCR将缺乏其功能正常发挥所需的结构域，这确保了只有重组链之间发生正确配对才会在T细胞表面行使功能。” Bethune说道。
E图：交换重组完成后，只有在外源TCR的α、β链之间发生配对（正确）时才能形成功能正常的TCR/CD3复合体，而外源TCR的α、β链与内源TCR链的任何一条发生配对（错误）时均因缺失必须的结合结构域而发生功能异常，由此避免了针对自身成分产生的潜在免疫应答。
Bethune及其团队随后将这一策略应用于人类和小鼠的T细胞。他们发现，重组TCR与未经改造的TCR均可在人和小鼠T细胞中发挥功能，但未经改造TCR链在上述人和小鼠T细胞中均出现了与内源性TCR链错误配对的现象，并在小鼠中引发自身免疫病，而经过他们改造重组的TCR却不会出现此类现象。
另外，除了具备不会引发错误配对这一特性，Bethune课题组开发的重组TCR链在介导TCR复合体免疫应答方面还表现出惊人的功能稳定性。
加州理工学院的研究人员还将与亚利桑那大学的Mike Kuhns课题组一起，进一步证明，该重组TCR尽管在恒定区发生了显著的蛋白序列重组，但仍具备与未改造TCR一样的介导T细胞受体复合体进行组装的功能。据报道，这一重组TCR也是进一步深入研究TCR复合体的结构和功能的有力工具。
同时，在与德尔布吕克研究中心的Wolfgang Uckert课题组合作中，研究人员还发现，该重组TCR在未改造TCR出现表达沉默时，仍然能够维持在T细胞膜表面的高水平表达。
最后，Bethune 强调道：“我们的研究重点是重组TCR应用安全性的提高，结合两种组合策略，与目前的疗法相比，重组TCR具备较高的安全性和有效性。”
参考文献：
Michael T Bethune et al, Domain-swapped T cell receptors improve the safety of TCR gene therapy, eLife (2016). DOI:10.7554/eLife.19095
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