《Immunity》一日两文：肿瘤免疫疗法或迎来新靶标
背景
调节性T细胞（Regulatory T cells,Treg）是一类具有强烈免疫抑制作用的CD4阳性T淋巴细胞，大多分布于外周淋巴器官，在血液循环以及非淋巴器官中也存在少量分布。
通常认为这一类群细胞通过大量表达IL-10、TGF-β、IL-35、PD-L1、CTLA-4等抑制性分子，强烈抑制效应T细胞的活性，从而调控机体免疫反应的强度，在自身免疫性疾病的预防中发挥着不可替代的重要作用。如下图所示：
Treg通过IL-10、TGF-β、IL-35、PD-L1、CTLA-4等分子抑制效应T细胞（Effector T）活性
Treg在肿瘤的作用：
然而，近年来的研究不断发现，Treg也大量存在于多种肿瘤组织当中，并在肿瘤微环境中抑制CD8+T细胞的抗肿瘤免疫应答，与临床上肿瘤病人的不良预后密切相关。
需要提及的是，Treg在肿瘤微环境中的浸润很大程度上限制了当前免疫检查点封阻、TCR-T以及CAR-T等肿瘤免疫疗法抗肿瘤效应的发挥，成为肿瘤免疫疗法攻克恶性肿瘤，尤其是实体瘤治疗进程中的一道障碍。
Treg特异性表达Foxp3转录调控因子，一般表现为CD4+CD25+Foxp3+的细胞群。而除此之外，关于其特异表达的分子标志仍缺乏深入而系统的研究。
描绘肿瘤组织Treg基因表达谱系，筛选和鉴定Treg特异性表达基因，寻找借以清除肿瘤部位Treg、同时降低相关副作用的肿瘤免疫疗法作用靶点，是目前肿瘤免疫疗法领域众多科研人员努力探索的重要方向之一。
两篇论文来自于两项独立开展的研究。在这两起工作中，研究者们希望借助他们对Treg的新认识，以提高基于Treg的肿瘤免疫疗法的疗效和安全性。因为该类免疫疗法虽然在一些肿瘤的治疗中获得巨大成功，但仍有40%以上的患者接受治疗后出现不同程度的不良反应。
研究背景：
第一篇论文的通讯作者——来自意大利的Sergio Abrignani博士说：我们认为目前靶向Treg的免疫疗法的副作用在于，药物作用的目标分子在肿瘤内部和外部的Treg细胞上均有表达。
如果我们靶向的是选择性表达于肿瘤Treg上的标志分子，那么在获得同等疗效的同时，将会降低相应的毒副作用。Sergio还表示，他们已经发现了一系列特异表达于肿瘤Treg的标记分子，靶向这些分子有望使将来的免疫疗法更为有效和安全。
研究内容及意义：
Sergio的研究是国际人类表观遗传学研究项目的一部分，文中他们分析了将近200例结肠癌及肺癌病人的临床标本，鉴别了一系列之前未被报道过的特异表达于肿瘤Treg上的标记分子，最为重要的是，这些分子在肿瘤的原发部位以及转移部位均能检测到，有些标记分子甚至有望作为临床上肿瘤治疗不良预后的重要指标。
研究展望：
发生Treg大量浸润的肿瘤往往使情况变得很不妙，Sergio及其同事的研究发现，他们鉴别出的特异性标记分子在肿瘤组织Treg中的表达则会使治疗结果最为糟糕。这些标记分子的具体功能和作用机制还有待进一步研究。
对于接下来的研究计划，Sergio表示，鉴于从该论文中得到的启发，很快将会有大量的临床实验在近年内展开，而他们的研究小组正在设计和开展与此发现相关的一系列的重大研究计划，并将尽快进行实施。
Sergio《Immunity》文章揭示肿瘤Treg差异表达基因簇，描绘肿瘤免疫疗法新靶点蓝图
研究内容：
在另外一篇论文中，来自纪念斯隆凯特林癌症中心的Alexander Rudensky及其研究团队则对100多例人类乳腺癌组织进行了研究和分析，发现在乳腺癌肿瘤组织中也出现大量的Treg细胞浸润，并且恶性程度最高的乳腺癌组织其Treg的浸润水平最高。
最为重要的是，Rudensky团队发现趋化因子受体CCR8在乳腺癌组织Treg中的表达显著升高（在上文Abrignani研究的结肠癌和肺癌组织中也有类似发现。）。
Rudensky《Immunity》文章建立筛查和分析乳腺癌肿瘤中Treg差异表达基因技术路线图
Rudensky表示，尽管目前还不清楚CCR8在Treg中表达增高的原因，但是这一发现实际上为肿瘤的免疫疗法提供了潜在的作用靶标。
研究意义：
这项重要的发现是揭示了CCR8在肿瘤Treg中的异常表达，这一受体的表达水平非常特异而清晰地区别Treg与肿瘤组织中的其他细胞。这提示了选择性清除乳腺癌以及其他肿瘤组织中Treg的潜在作用途径。
依然存在的问题：
尽管如此，关于Treg与肿瘤发生发展之间的关系仍有不少悬而未决的问题。
1. 首先是一些特异标记分子为何可使Treg呈现强烈的免疫抑制效应；
2. 为何恶性程度较高的肿瘤往往伴随着更多的Treg浸润；
3. 是恶性肿瘤招募能力更强还是肿瘤细胞需要更多的Treg来起始其恶性过程；
4. 肿瘤组织中的什么成分改变了肿瘤微环境中Treg的功能状态等等。
展望：
此项研究更进一步揭示了肿瘤组织中各类免疫细胞与肿瘤微环境相互作用的图景，这对于从事基础研究的科研人员以及肿瘤生物学家来说，不啻为一个令人激动和鼓舞的时刻。
参考文献：
De Simone, Arrigoni, Rossetti, and Gruarin et al. Transcriptionallandscape of human tissue lymphocytes unveils uniqueness of tumor-infiltratingT regulatory cells. Immunity, http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(16)30432-0,DOI: 10.1016/j.immuni.2016.10.021
Plitas and Konopacki et al. Regulatory T cells exhibit distinct featuresin human breast cancer.http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(16)30443-5,Immunity,DOI: 10.1016/j.immuni.2016.10.032
Once inside a tumor, our immune cells become traitors. http://medicalxpress.com/news/2016-11-tumor-immune-cells-traitors.html
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