脲及其衍生物是一种常见的分子结构，常见于药物等活性分子中，关于脲的合成典型途径是首先形成异氰酸酯中间体，再对接另一分子的胺，形成脲官能团。主要的合成策略归纳为以下几种： 异氰酸酯与胺反应成脲是最为方便的一种方法，特别对于那些可以直接在市场上买到的异氰酸酯，一般这类反应收率也很高。但本方法最重要的一点是：反应物的用量是取决于底物的活性。通常是等量的底物在非质子性溶剂反应，加入适量的碱有利于反应的进行。如果其中一个底物的活性较差的话，可以适当增加用量。常用的溶剂有：二氯甲烷、四氢呋喃等。除了一些常用的伯胺的异氰酸酯可以购买到以外，在药物化学中决大多数异氰酸酯是无法购得的，因此需要自己合成异氰酸酯。常用异氰酸酯的合成方法是伯胺与三光气反在碱性条件下生成异氰酸酯，而后异氰酸酯与另一分子胺反应生成脲。对于仲胺由于无法形成异氰酸酯，我们可以通过其与三光气反应得到氯甲酰胺然后再与另一个胺反应。一般仲胺的氯甲酰胺中间体对水是稳定的，可以分离纯化出来。胺也可以先与羰基二咪唑 (CDI)反应，形成一个中间体，然后与另一分子胺反应生成脲。本方法适用范围也很广，对那些底物很昂贵、或较难得到的，本方法也很适用。但由于CDI不稳定，放置时间长，遇水会分解，造成加料不准确，容易生成较难分离的二聚体。因此反应前确定CDI的质量尤为关键。胺先与氯甲酸酯反应得到相应的烷氧基碳酰胺，然后再与另一分子胺反应生成脲。本方法适用范围也很广，对那些底物很昂贵、或较难得到的，本方法尤为适用。一般来说比较常用的为氯甲酸对硝基苯酯和氯甲酸苯酯。氯甲酸对硝基苯酯也可以与仲胺反应生成脲，一般在DMAP-CH3CN，加热体系进行胺交换。 对于没有任何取代基的脲，一般主要通过氰酸钾与胺反应得到，一般这类反应在水和醋酸的混合溶剂中进行。Curtius重排：由羧酸与酰基叠氮化物反应，如叠氮磷酸二苯酯(DPPA)，可形成相应的异氰酸酯，与多种亲核试剂发生原位反应，从而得到尿素和氨基甲酸酯衍生物或其他N-酰基化合物。Lossen重排是羟肟酸转化为异氰酸酯的过程，这种转变是由羟肟酸在碱性条件下或加热引发，产生的阴离子迅速转化为相应的异氰酸酯，可以很容易的得到所需的尿素衍生物。Hofmann重排在碱性条件下，酰胺被氧化，常用来制备少一个碳的胺。由亚碘酰苯作为氧化剂，可以将酰胺转化为少一个碳的异氰酸酯，与亲核试剂反应可以得到脲或氨基甲酸酯。索拉非尼(Sorafenib)，商品名：Nexavar ，由Bayer and Onyx制药公司研制，是一种二芳基尿素多激酶抑制剂，作用于c-RAF、B-RAF、c-KIT、FLT3、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）a和B、血管内皮生长因子受体（VEGFR）等。 2007年FDA批准用于治疗肝细胞癌和晚期肾细胞癌，目前正在进行急性髓系白血病(AML)的评估。索拉非尼通过UDP葡萄糖醛酸转移酶1A9（UGT1A9）转化为其葡萄糖醛酸，通过CYP3A4转化为其活性代谢物索拉非尼氮氧化物。博赛泼维(Boceprevir)，商品名：Victrelis，由Merck公司研制，是一种蛋白酶抑制剂，可用于抗丙型肝炎病毒（HCV）。Boceprevir可逆地结合非结构蛋白3(NS3)的活性位点，并在复制子系统中单独或与干扰素α-2b和利巴韦林联合发挥高效性。 博赛泼维是一种非对映体混合物，由两种化合物组成，它们在酮酰胺端的环丁基甲基官能团的立体化学构型不同。2015年1月，默克宣布，由于新产品（如ledipasvir/sofosbuvir）的显著优势，博赛泼维撤市。 利托那韦(Ritonavir)，商品名：Norvir，由艾伯韦公司研制，1996年FDA批准作为HIV蛋白酶的抑制剂。利托那韦的EC50为0.025μM，血浆半衰期为1.2h，生物利用度为78%。利托那韦表现出良好的药代动力学曲线，因为噻唑部分对氧化代谢具有较高的稳定性。利托那韦抑制CYP3A4通过噻唑氮不可逆地与血红素铁结合，从而增加其他CYP3A4底物抗HIV药物的血浆浓度，提高其疗效。利尿苷(Lisuride)，商品名：Dopergin，是一种含脲基团的多巴胺激动剂，用于治疗帕金森病。Telcagepant是一种口服降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂，由默克公司推出，作为治疗和预防偏头痛的药物。齐留通(Zileuton)，是一种苯并噻吩N-羟基脲。它是5-脂氧合酶(5-LOX)的抑制剂，通过抑制白三烯的生物合成来减轻过敏和炎症状态。塞利普洛尔(Celiprolol)是一种β受体阻滞剂，具有独特的药理学特征,表现为β受体和受体具有部分β-2激动剂活性的拮抗剂。根据这些特性，它可以作为选择性肾上腺受体，具有抗高血压和抗心绞痛特性的调节剂。卡莫氟(Carmofur)是一种嘧啶类似物，用作抗肿瘤剂，是一种口服的5-氟尿嘧啶亲脂衍生物，其氨甲酰部分在体内分解释放出5-氟嘧啶。Lenvatinib 是一种以VEGF受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、PDGFR a、RET和KIT原癌基因为靶点的多激酶尿素抑制剂。Lenvatinib被FDA批准用于治疗放射性碘难治性分化甲状腺癌，并与依维莫司联合应用，已用于治疗晚期肾细胞癌症。参考文献：Urea Derivatives in Modern Drug Discovery and Medicinal
Chemistry
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邦学堂开课啦！本期主题：工艺生命周期的过程安全管理在疫情逐步被控制的同时，各地企业也开始了紧张有序的复工，然而辽宁葫芦岛某化工企业在复工第一天就发生了爆炸，这说明目前我国化工安全基础薄弱，重生产轻安全的意识还没有得到根本改变，化工安全依旧是大家需要重点关注的问题，如何做好化工工艺安全评估工作，强化风险控制能力，解决企业的本质安全问题，并实现生产工艺的安全放大，是当今精细化工制药企业所必须面对的问题。
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