今年，朋友圈中流行一种神药，据说只要每周注射一次，就能快速减肥，甚至每月最多可以减重10公斤，而且安全无副作用，任何人都可以用。这款被赞誉为神药的药就是司美格鲁泰，司美格鲁肽无疑是今年最火的药物之一，目前仍处在销量的爆发阶段。目前1.5ml的卖550元左右，一支3ml的司美格鲁肽价格是800元左右。
司美格鲁肽（Semeglutide），商品名Ozempic（诺和泰），由丹麦诺和诺德公司研发，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制的药物，但是在临床使用过程中人们却发现了它的减肥功能，所以2021年6月，FDA批准了注射用司美格鲁肽在肥胖/超重成人的体重管理中的新适应症，并将其商品名定为WEGOVY。前三季司美格鲁肽大卖142亿美元，同比大增86%。国内很多公司都在紧锣密鼓的布局司美格鲁肽大类药物和原料药技术。司美格鲁肽，属于“GLP-1受体激动剂”，其本身是一种降糖药，通过增加胰岛素的分泌同时抑制胰高糖素的分泌，来达到降糖的目的；但它同时可以抑制下丘脑的食欲中枢，延缓胃的排空，降低能量摄入，从而达到减重的目的。司美格鲁肽是处方药，并且有很多副作用和禁忌希望合理使用。为了稳固了司美格鲁肽在GLP-1的市场地位，诺和诺德也在全力挖掘司美格鲁肽的应用潜力。除了最初的降糖之外，司美格鲁肽成功开拓了诱人的减肥市场，此外，并且诺和诺德在治疗心血管病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默症等多个领域积累了司美格鲁肽治疗潜力的临床证据。化学研究
司美格鲁肽作为大分子多肽化合物的药物，可以看到他的结构虽然简单，但是分子非常大。司美格鲁肽以天然人GLP-1分子为基础，通过替换第8位（丙氨酸→α-氨基丁酸）和第34位氨基酸（赖氨酸→精氨酸），同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链。从肽序来看，主链有31个氨基酸，2位氨基酸为非天然α-氨基异丁酸(aib)，肽序20位氨基酸赖氨酸接上两个aeea、γ-谷氨酸和十八烷二酸脂肪链形成侧链。化学名称：Nε26[(S)-（22，40-二羧酸-10，19，24-三氧代-3，6，12，15-四氧杂-9，18，23-三氮杂四十烷-1-酰基）][Aib8，Arg34]GLP-1-（7-37）肽 分子式：C187H291N45O59 分子量：4113.58g/mol辅料：磷酸氢二钠二水合物、丙二醇、苯酚、盐酸（用于调节pH值）、氢氧化钠（用于调节pH值）和注射用水。本品以苯酚作为抑菌剂，每100ml本品中加入苯酚0.550g 。司美格鲁肽现有的合成工艺，还包括一些传统的多肽固相合成以及片段缩合的合成方法(CN 103848910、CN 106928343、CN106478806、WO2016046753 等)。在所有的这些各种方法，采用线性偶联的方法，基本上很难有好的合成效果，主要是司美格鲁肽本身的多肽序列结构，N-末端片段：H-His1-Aib2-Glu3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Val10-Ser11-Ser12-Tyr13-Leu14-，因为较强的疏水性，容易形成β-折叠等二级结构，偶联非常困难，缩合效率很低。而一些片段缩合的方法，也是为了解决线性偶联困难的问题。但是，目前一些片段缩合的方法，当合成规模放大到生产之后，片段的溶解问题，片段的偶联效率问题，还有片段溶解的放热问题等，都会影响最后的合成效果。另外，片段缩合在操作上也比较复杂，不利于工业化生产。文献报道的一种合成方法
2）根据司美格鲁肽C-末端的个氨基酸Gly，把Fmoc-Gly-OH偶联到上述含有离子液体Linker的固相树脂上；3）在固相合成树脂上偶联Fmoc保护α氨基的甘氨酸，脱除Fmoc保护基，然后按照偶联Fmoc或Boc保护α氨基的氨基酸或肽段，然后脱除Fmoc保护基的方法依次进行偶联：Fmoc或Boc保护α氨基的氨基酸或肽段的偶联顺序为：Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(X)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(Y)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-Phe-OH；Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Boc-His(Trt)-或者Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(X)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(Y)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-Phe-OH、Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH；或者Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(X)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(Y)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-Phe-OH、Boc-His(Trt)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OSu进行偶联；5)偶联Fmoc-AEEA-OH，然后以脱除Fmoc保护基然后偶联的方法依次偶联Fmoc-AEEA-OH、Fmoc-Glu-OtBu和十八烷二酸单叔丁酯；感想分享
小分子化学药虽然还是占有90%的市场，但从近几年大分子药，基因药等生物制剂的优秀表现来看，在药物研发的未来，肯定是想获得副作用更小，治疗效果更好，更全，更快的药物。小分子化学药说不定在未来某一天就会被生物制剂取代。
目前来看，在更大基数的高通量筛选下，化学药也会变成越来越复杂或者新奇的结构，而化学合成常规手段在小分子化合物合成阶段非常有用，但是面对大分子，蛋白质等药物的发现，就只能起到辅助的作用，甚至没有化学参与的方法。
科技的进步和技术的迭代，让合成变成不只是摇瓶子投反应的操作。在如今Ai合成技术，固相合成，生物发酵，连续流反应技术，固相酶技术等等新技术冲击着每个医药人和合成人的工作观，所以，保持学习态度和灵活的头脑吧！未来绚丽多彩！
（来源：新康界、国际金融报、蒲公英Ouryao，如有侵权请联系删除）
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