上交大崔文国教授等《Adv. Sci.》：构建靶向肠道“爆破”的水凝胶微球

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近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院崔文国、王正廷、钟捷等联合设计气流控技术制备HA-Ag-Ca水凝胶微球，通过钙离子扩散交联获得壳层为海藻酸钙和核层为HA-Ag的核壳结构口服“珍珠奶茶”水凝胶微球，利用海藻酸钙胃里不溶解和肠道溶解的特性，微球被口服后可准确的在结肠部位“爆破”、释放HA-Ag水凝胶，通过黏附在肠壁局部调节肠道巨噬细胞极化、诱导良性肠道菌群组成治疗IBD（图1）。相关成果于在线发表于Advanced Science, 2021,2101619。（欢迎致力于“再生医学材料”的博士加盟该团队从事博士后研究）

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）是一种慢性的肠道疾病，其腹痛、腹泻、便血等IBD活动期症状及并发症会严重影响患者生活质量、加重经济负担。尽管目前已经明确肠道免疫稳态对IBD发病和进展至关重要，但目前一线药物疗效低、副作用大，因此IBD的治疗仍是一个大挑战。

图1. 靶向结肠“爆破”的口服“珍珠奶茶”水凝胶微球调节肠道免疫和菌群

口服给药是慢性胃肠道疾病的首选给药方式，然而这种给药方式有如下缺陷：（1）大多数口服药物难以耐受胃酸、消化酶的破坏，而腹泻症状使得常规剂型被迅速清除；（2）非靶向药物给药后的系统暴露率高和生物利用率低，为达到目的疗效而增加剂量和反复给药又可加重药物副作用。综上，虽然寻找可安全有效调节肠道菌群、调控肠道免疫稳态的药物是目前IBD治疗的主要研究方向。而如何通过最便捷的口服给药方式将药物定点运送到肠道，使药物在局部调控免疫-肠菌稳态从而达到预期体内疗效，是实现临床转化的关键。

他们构建靶向结肠“爆破”的口服“珍珠奶茶”水凝胶微球，用于结肠精准靶向调节免疫-菌群来治疗炎症性肠病。该治疗体系结合透明质酸的抗炎特点和海藻酸的结肠靶向特点，利用气流控技术和离子扩散法制备了一种可靶向结肠爆破的核壳结构水凝胶微球用于肠炎治疗。其中，该研究利用巯基可与肠道粘液中的黏蛋白形成二硫键的特点，制备了具有粘膜粘附特性的巯基化透明质酸，并通过体内外实验验证其具有调节巨噬细胞分化和炎症因子TNF-α和IL-6等分泌的作用，表现出较透明质酸更强大的抗炎效果，可在DSS诱导结肠炎小鼠模型中有效缓解小鼠肠炎（图2）。同时，该研究引入银离子进行肠道菌群调节，通过对小鼠粪便的16S rRNA测序，发现微球可优化肠菌组成结构，给药组的肠炎小鼠肠道菌群组成类似健康对照组，炎症性肠病的患者体内丰度相对高的肠杆菌科丰度减少，此外益生菌如双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度增加，这些变化有利于肠炎缓解修复，并维持肠道免疫稳态。

图2. HAMs对DSS诱导的小鼠结肠炎模型的治疗效果.

该核壳结构口服“珍珠奶茶”水凝胶微球通过结肠靶向的海藻酸盐水凝胶保护层和HA-SH的黏附性，使得其聚集在发炎的结肠黏膜上，该系统减少了系统暴露，延长了局部药物停留时间，从而最大限度地提高了药物生物利用度。此外，该治疗系统可为口服药物或细胞提供一个通用的平台，该体系制备过程安全无害，在临床转化上具有很大的可行性。 

第一作者：刘婳、蔡正伟；通讯作者：钟捷、王正廷、崔文国。该研究得到了国家自然科学基金等项目支持。

全文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101619

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