大连医科大学马骁驰教授Angew ：“分子拼接策略” 构建葡萄糖醛酸转移酶1A1选择性荧光探针

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药物代谢是指药物分子进入体内后，经由一系列代谢酶介导的化学结构改变过程，这些代谢酶主要分布在肝脏、肠道等人体重要代谢器官。其中，葡萄糖醛酸转移酶1A1（UDP-glucuronosyltransferase1A1，UGT1A1）是人体重要Ⅱ相代谢酶，介导机体多种内源性物质（如胆红素、胆汁酸等）和临床药物（如伊立替康、依托泊苷等）的葡萄糖醛酸结合反应，产生极性代谢物加速其排出体外，在维持机体内源物代谢平衡以及药物合理使用等方面具有重要作用。因此，实时、快速、准确评价UGT1A1活性及其变化规律，对于揭示UGT1A1的生理功能，指导临床个性化用药具有重要意义。

目前，在UGT1A1选择性荧光探针的开发中尚缺乏有效的分子设计策略，主要受到两方面限制：1. UGT1A1与UGTs家族其它亚型氨基酸序列高度相似，底物代谢谱互相重叠；2. 葡萄糖醛酸化为结合反应，一般会导致荧光发生淬灭或蓝移。

针对以上难题，近日大连医科大学马骁驰团队采用“分子拼接策略”，通过对近红外荧光团半菁染料中的最佳UGT1A1代谢位点和荧光位点的解析和优化，进一步利用分子拼接和计算化学技术，将UGT1A1代谢识别位点和荧光位点相结合，成功拼接设计出UGT1A1 高选择性、高灵敏性的近红外荧光探针HHC（5, 6-diphenol-hemicyanine），可实现细胞、组织和动物等复杂生物样本中UGT1A1 活力的实时可视化监测。

同时，针对荧光代谢产物HHC-G可胆汁特异性排泄，进一步将该探针应用于胆汁分泌功能的可视化检测，并通过胆结石模型小鼠的在体成像，证实了利用探针代谢产物HHC-G定量检测胆汁排泄功能的可行性与准确性，为后期深入探究胆结石、胆汁淤积等相关疾病的发生与发展，提供了新型的分子工具。

最后，鉴于UGT1A1在药物代谢中的重要作用，以及其与临床高胆红素血症之间的内在联系，UGT1A1的代谢抑制较易诱发临床的药-药相互作用以及高胆红素血症。为此，利用HHC 优良的荧光和代谢特性，构建高通量的药物筛选方法，对临床180 种常用中药对UGT1A1活力的影响进行快速、可视化评价，发现苦参等中药对UGT1A1 具有显著抑制作用，并在活性追踪的分离方法引导下，从中药苦参中分离鉴定出两个UGT1A1 的新型强效抑制剂苦参酮和苦参醇N，为基于人体关键代谢酶UGT1A1研究临床中药与西药的合理配伍规律，提供一套新的研究方法与技术手段。

原文链接
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202109479

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