大连医科大学马骁驰教授Angew :“分子拼接策略” 构建葡萄糖醛酸转移酶1A1选择性荧光探针
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药物代谢是指药物分子进入体内后,经由一系列代谢酶介导的化学结构改变过程,这些代谢酶主要分布在肝脏、肠道等人体重要代谢器官。其中,葡萄糖醛酸转移酶1A1(UDP-glucuronosyltransferase1A1,UGT1A1)是人体重要Ⅱ相代谢酶,介导机体多种内源性物质(如胆红素、胆汁酸等)和临床药物(如伊立替康、依托泊苷等)的葡萄糖醛酸结合反应,产生极性代谢物加速其排出体外,在维持机体内源物代谢平衡以及药物合理使用等方面具有重要作用。因此,实时、快速、准确评价UGT1A1活性及其变化规律,对于揭示UGT1A1的生理功能,指导临床个性化用药具有重要意义。
目前,在UGT1A1选择性荧光探针的开发中尚缺乏有效的分子设计策略,主要受到两方面限制:1. UGT1A1与UGTs家族其它亚型氨基酸序列高度相似,底物代谢谱互相重叠;2. 葡萄糖醛酸化为结合反应,一般会导致荧光发生淬灭或蓝移。
针对以上难题,近日大连医科大学马骁驰团队采用“分子拼接策略”,通过对近红外荧光团半菁染料中的最佳UGT1A1代谢位点和荧光位点的解析和优化,进一步利用分子拼接和计算化学技术,将UGT1A1代谢识别位点和荧光位点相结合,成功拼接设计出UGT1A1 高选择性、高灵敏性的近红外荧光探针HHC(5, 6-diphenol-hemicyanine),可实现细胞、组织和动物等复杂生物样本中UGT1A1 活力的实时可视化监测。
同时,针对荧光代谢产物HHC-G可胆汁特异性排泄,进一步将该探针应用于胆汁分泌功能的可视化检测,并通过胆结石模型小鼠的在体成像,证实了利用探针代谢产物HHC-G定量检测胆汁排泄功能的可行性与准确性,为后期深入探究胆结石、胆汁淤积等相关疾病的发生与发展,提供了新型的分子工具。
最后,鉴于UGT1A1在药物代谢中的重要作用,以及其与临床高胆红素血症之间的内在联系,UGT1A1的代谢抑制较易诱发临床的药-药相互作用以及高胆红素血症。为此,利用HHC 优良的荧光和代谢特性,构建高通量的药物筛选方法,对临床180 种常用中药对UGT1A1活力的影响进行快速、可视化评价,发现苦参等中药对UGT1A1 具有显著抑制作用,并在活性追踪的分离方法引导下,从中药苦参中分离鉴定出两个UGT1A1 的新型强效抑制剂苦参酮和苦参醇N,为基于人体关键代谢酶UGT1A1研究临床中药与西药的合理配伍规律,提供一套新的研究方法与技术手段。
原文链接
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202109479
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