武汉理工常柏松与上海药物所程震《Adv. Opt. Mater.》：聚集诱导驱动的近红外二区磷光成像技术

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近红外二区(NIR-II，1000-1700 nm)成像是一种有重要应用前景的技术。目前常规的NIR-II探针都只能发射荧光，由于荧光较小的斯托克斯位移和较短的发射寿命等固有缺点，使得荧光在动物活体内实现高分辨、高质量实时成像受到了一定的限制。而室温磷光具备较长的发光寿命和较大的斯托克斯位移等优点，从原理上分析，将室温磷光与传统的NIR-II成像技术相结合，则有可能进一步推动生物成像技术的发展。而如何实现两者的有效统一，突破NIR-II荧光成像的瓶颈，需要在探针材料的设计上进行重新思考。
近期，武汉理工大学常柏松副研究员与斯坦福大学/中科院上海药物所程震教授合作，创新性地开发出了近红外二区磷光成像（A phosphorescent probe for in vivo imaging in the near-infrared II window, Nat. Biomed. Eng., 2021,），首次将磷光拓展到近红外二区区域。随后，该研究团队进一步优化探针设计理念与合成方法，发展出了一种简单、高效的近红外二区磷光探针的合成方法，为该成像技术的规模化应用打下了基础，主要工作发表在Advanced Optical Material期刊上（Aggregation-Induced Phosphorescent Imaging in the Second Near-Infrared Window, 2021）。
该工作报道了一种聚集诱导的选择性信号激活策略，该策略依赖于探针的辐射模式从弱荧光到强NIR-II磷光的转换。铜铟硒（Cu-In-Se）量子点在孤立状态下发出极弱的荧光，而溶剂驱动的Cu-In-Se量子点的聚集使其在~1045 nm处发射高亮度的NIR-II磷光，发光寿命提高了2.7×10³倍以上。通过用介孔二氧化硅纳米颗粒包裹Cu-In-Se量子点组装体（Cu-In-Se@MSN），进一步证实了聚集诱导的光学模式转换机制。上述研究结论对阐明辐射模式转换提供了一个新的视角，为设计智能的NIR-II探针奠定基础（示意图1）。
 示意图1.Cu-In-Se量子点聚集后NIR-II磷光示意图和可能机制 
 图1.Cu-In-Se量子点的结构表征。(a)溶剂诱导Cu-In-Se量子点的可逆聚集过程。(b,c)Cu-In-Se量子点TEM（插图对应的粒度分布直方图）。(d)Cu-In-Se量子点AFM图（插图对应放大的AFM图像）。(e,f) Cu-In-Se量子点在乙醇聚集后TEM图。(g)Cu-In-Se量子点的HAADF-STEM图像和相应的EDS元素分布。

图2. Cu-In-Se量子点对溶剂变化的长寿命磷光响应。(a) NIR-II成像强度示意图。在不同体积分数乙醇溶液中的Cu-In-Se量子点的(b)NIR-II图像(c)发射光谱(d)发射图谱。(e)Cu-In-Se量子点的光致发光强度与乙醇体积分数的关系图。(f)分散在80%乙醇中的Cu-In-Se量子点的光致发光衰减曲线。(g)Cu-In-Se量子点在50%乙醇和95%乙醇中的光致发光激发图谱和(h)发射光谱。(i)不同浓度Cu-In-Se量子点在50%乙醇中的发射光谱。 制备的Cu-In-Se量子点在水中表现出很弱的荧光响应(图2a,d)。水中的Cu-In-Se量子点呈现球形分散状态 (图1b)，而在乙醇中的Cu-In-Se量子点 (图1e)产生了聚集现象，其发射强度和量子产率均有显著的增强。结合TEM和NIR-II成像的测量结果，Cu-In-Se量子点的聚集体越致密，发光越强，表现为典型的易自组装的AIE现象 
图4. 基于Cu-In-Se量子点的长寿命NIR-II磷光探针的设计。(a) MSN包覆Cu-In-Se量子点的合成工艺示意图。(b)Cu-In-Se@MSN-1 TEM图。(c)Cu-In-Se@MSN-2 TEM图。(d)Cu-In-Se@MSN-2的HAADF-STEM图像和相应的EDS元素分布图。(e)Cu-In-Se@MSN-2在水中的发射光谱图。(f) Cu-In-Se@MSN-1和Cu-In-Se@MSN-2光致发光衰减曲线图。(g) 时间分辨NIR-II成像系统示意图和分散在不同体积分数乙醇溶液的Cu-In-Se@MSN-1/2 NIR-II寿命图。 经过MSN包覆处理后的Cu-In-Se@MSN-1和Cu-In-Se@MSN-2 TEM图像如图4b和4c所示，两种样品均呈分散、均匀的球形。HAADF图和相应的元素分布图表明，Cu-In-Se@MSN-2具有明显的核壳结构(图4d)，与Cu-In-Se量子点在95%乙醇中的荧光性质非常相似(图2h)，Cu-In-Se@MSN-2在水中表现出与激发波长无关的发射特性(图4e)。与此同时Cu-In-Se@ MSN-2不但具备较长的发射寿命(图4f)，而且随着乙醇体积分数的增加其成像的寿命也显著的提高 (图4g)。以上说明了Cu-In-Se@MSN量子点的组装越致密、越稳定，其发射强度越强，发射寿命越长。 
图5.注射Cu-In-Se@MSN-1/2对正常裸鼠血管成像对比。(a)尾静脉注射成像示意图。正常裸鼠静脉注射(b)Cu-In-Se@MSN-2 (c)Cu-In-Se@MSN-1随时间变化的NIR-II成像图。(d)注射Cu-In-Se@MSN-2 24小时后裸鼠高倍率NIR-II血管成像图。(e) 在(d)高倍率血管图像中沿着白虚线的PL横截面强度分布图。 将长寿命Cu-In-Se@MSN-2和寿命相对较短的Cu-In-Se@MSN-1作为对照分别静脉注射到正常裸鼠体内(图5a)。然后在选定的时间点收集连续的全身NIR-II图像。如图5b所示，在注射Cu-In-Se@MSN-2大约2小时后，可以明显地看到腹部的血管结构。相反，当使用Cu-In-Se@MSN-1时(图5c)，整个裸鼠身体(如肝、心、肾和肠)都有明显的背景噪声干扰，几乎看不到血管结构。随后进行了高倍率的NIR-II成像，在腹部区域可见具有高阶分支的小血管(图5d)，表明Cu-In-Se@MSN-2用于血管成像时能够保持较高的空间分辨率。 以上体内成像的结果表明，近红外二区磷光成像技术能够在生物活体成像方面给出更加丰富的信息，或将进一步推动近红外荧光导航技术的临床应用。 相关工作得到了国家自然科学基金的大力支持。

相关链接

https://www.nature.com/articles/s41551-021-00773-2

https://doi.org/10.1002/adom.202101382

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