华中大李子福教授、杨祥良教授团队Biomaterials：通过重构肿瘤干细胞生态位清除肿瘤干细胞的新型抗肿瘤前药分子及其纳米制剂

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一、研究背景

恶性肿瘤已成为我国居民的第一位死亡原因，严重威胁国民健康。其中，肿瘤干细胞是阻碍恶性肿瘤治疗的主要障碍，临床数据显示大部分肿瘤中含有肿瘤干细胞。化疗药物是目前治疗各种肿瘤的主要手段，但传统的化疗药物不仅不能有效地杀伤肿瘤干细胞，还会增加肿瘤细胞的干性同时诱导肿瘤干细胞进入休眠，降低其对药物和免疫细胞的响应。此外，肿瘤内部免疫抑制性的微环境通过免疫细胞、细胞因子、氨基酸等营造了一个适合肿瘤干细胞生长增殖的肿瘤干细胞生态位。如何有效地清除肿瘤干细胞是临床肿瘤治疗中亟需解决的重要问题。 

二、文章简介

近日，华中科技大学李子福、杨祥良教授团队报道了一种重构肿瘤干细胞生态位清除肿瘤干细胞的新策略，基于该策略成功设计并研制了一种新型抗肿瘤前药分子及其纳米制剂。相关成果发表在Biomaterials上。 

三、研究内容

本文报道了一种通过重构肿瘤干细胞生态位清除肿瘤干细胞的新策略：一方面通过化疗药物诱导免疫原性细胞死亡（ICD），促进DC细胞成熟从而增强抗肿瘤免疫反应；另一方面通过抑制吲哚胺-2,3-加氧酶（IDO），调节免疫细胞、细胞因子、氨基酸等。结合两方面的作用，整体改善肿瘤干细胞生态位，使其不再利于肿瘤干细胞生长，解除肿瘤干细胞休眠，增强肿瘤干细胞对化疗药物和免疫细胞的敏感性，从而有效杀伤肿瘤干细胞和肿瘤细胞，提高肿瘤治疗疗效。基于该策略成功设计研发了一种新型抗肿瘤前药分子及其纳米制剂。在三阴性乳腺癌模型中其抗肿瘤疗效显著优于临床一线药物紫杉醇和伊立替康。 构建了一种具有良好诱导免疫原性细胞死亡和抑制吲哚胺-2,3-加氧酶活性的新型前药分子CN。
前药分子CN在体外模拟的胞内高还原性条件下能够降解为原始的喜树碱（CPT）和IDO抑制剂NLG919，并表现出良好的细胞杀伤活性，诱导ICD的活性，以及IDO抑制活性。CN处理过的肿瘤细胞，能够显著促进骨髓来源巨噬细胞的成熟。
 
图一前药分子CN具有良好的活性。 瘤内注射CN能够有效抑制肿瘤生长并显著改善肿瘤干细胞生态位。
通过瘤内给药，CN在三阴性乳腺癌4T1皮下瘤模型中，表现出良好的抗肿瘤活性，显著抑制肿瘤生长，并促进瘤旁淋巴结DC成熟，减少瘤内免疫抑制的Treg细胞，解除肿瘤干细胞休眠，增强对肿瘤干细胞的杀伤，显著降低残余肿瘤细胞的干性。
 
图二瘤内注射CN能够有效抑制三阴性乳腺癌4T1皮下瘤。 为了实现更好的系统性给药设计了一种具有良好肿瘤靶向性的纳米制剂CN@PHF
CN@PHF粒径约160nm，在血液循环等中性条件下能够维持相对稳定，药物泄露少，而在肿瘤细胞内等高还原性条件下能够解聚并快速释放出药物。CN@PHF表现出良好的肿瘤靶向性，系统给药后能够快速大量地富集于肿瘤部位，并通过叶酸受体促进肿瘤细胞对其摄取，表现出良好的肿瘤杀伤活性。
 
图三纳米制剂CN@PHF具有良好的肿瘤靶向性 通过动物实验筛选出了CN@PHF的最佳给药剂量，在此剂量下CN@PHF能够显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。
利用4T1皮下瘤小鼠模型筛选出了CN@PHF的最佳给药剂量。在4T1原位瘤小鼠模型中，通过系统性给药评价了多种药物的抗肿瘤活性和毒副作用。CPT和CPT+NLG表现出了极强的毒副作用，而前药分子CN能够显著降低CPT导致的毒副作用。CN@PHF能够显著抑制肿瘤生长、延长小鼠生存期，并进一步降低毒副作用。
 
图四在最佳给药剂量下CN@PHF能够显著抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠生存期。 CN@PHF在肿瘤部位能够诱导强烈的免疫原性细胞死亡反应，同时降低Treg数量。  
图五CN@PHF在肿瘤部位能够诱导强烈的免疫原性细胞死亡反应，同时降低Treg数量 CN@PHF能够高效清除肿瘤干细胞。
利用多种标志物对肿瘤干细胞进行分析，发现CN@PHF CN@PHF能够高效清除肿瘤部位的肿瘤干细胞。
 
图六CN@PHF能够高效清除肿瘤干细胞 CN@PHF通过调控多种免疫细胞、氨基酸和细胞因子，重构干细胞生态位，解除干细胞休眠，进而有效清除肿瘤干细胞。
CN@PHF能够促进瘤旁淋巴结中DC细胞的激活，增加脾脏中效应记忆T细胞同时维持较高的中心记忆T细胞，减少肿瘤中免疫抑制性Treg细胞的数量，抑制IDO活性维持肿瘤部位较高的色氨酸浓度，降低肿瘤中与肿瘤干细胞紧密相关的免疫抑制性细胞因子IL-6, IL-13, TGF-β的含量，从而多方面重构肿瘤干细胞生态位，解除肿瘤干细胞休眠，有效清除肿瘤干细胞。
 
图七CN@PHF通过重构干细胞生态位从而有效清除肿瘤干细胞。 

四、总结与展望

本研究通过结合免疫原性细胞死亡和抑制吲哚胺-2,3-加氧酶，改善肿瘤干细胞生态位，解除干细胞休眠从而清除肿瘤干细胞，对杀伤肿瘤干细胞相关的研究具有重要指导意义。本研究系统评价了前药分子CN及其纳米制剂的抗肿瘤活性及机理，毒性和最佳给药剂量，该前药分子CN及其纳米制剂具有良好的临床转化前景。 

五、感谢

感谢国家重点研发计划（2020YFA0211200, 2020YFA0710700, 和2018YFA0208900），国家自然科学基金（31972927），华中科技大学科研基金（3004170130）、华中科技大学学术前沿青年团队（2018QYTD01）以及华中科技大学登峰计划对本研究的支持。 Authors: Jiankun Guan, Yuxin Wu, Xin Liu, Huimin Wang, Ningbing Ye, Zheng Li, Chen Xiao, Zhijie Zhang, Zifu Li* & Xiangliang Yang Title: A novel prodrug and its nanoformulation suppress cancer stem cells by inducing immunogenic cell death and inhibiting indoleamine 2, 3-dioxygenase Published in: Biomaterials, doi.org/10.1016/j. 2021.121180. 

作者简介

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李子福 教授
生物力纳米肿瘤学香港中文大学博士，博士生导师，主要研究领域为生物力纳米肿瘤学、高压氧赋能肿瘤治疗、智能纳米药物。主要研究成果：在Chemical Society Reviews, Accounts of Chemical Research, Angewandte Chemie International Edition, Nano Today, Advanced Science, Nano Letters, Biomaterials, Journal of Controlled Release等杂志发表 SCI 论文50余篇，SCI累计他引1700余次。申报中国发明专利20余件，已授权11件。主持国家自然科学基金项目3项，主持华中科技大学学术前沿青年团队“生物力纳米肿瘤学”，参与“纳米科技”重点研发计划2项。入选华中科技大学学术前沿青年团队（生物力纳米肿瘤学团队负责人），任中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会委员、中国药学会药剂专业委员会青年委员。

课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/li_zifu

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https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.121180

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