哈工程杨飘萍教授团队《ACS Nano》:一步合成过氧化钙与过氧化铜纳米复合物用于增强的化学动力学与离子干预协同肿瘤治疗

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近年来，各种金属过氧化物纳米材料作为一种高效的过氧化氢（H₂O₂）自供剂日益受到人们的关注。然而，单一的金属过氧化物不足以获得更有效的抗肿瘤性能。
近日，哈尔滨工程大学杨飘萍教授课题组与中科院长春应化所程子泳研究员、林君研究员团队合作在《ACS Nano》期刊上发表了题为“One-Step Integration of Tumor Microenvironment-Responsive Calcium and Copper Peroxides Nanocomposite for Enhanced Chemodynamic/Ion-Interference Therapy”的论文（DOI: 10.1021/acsnano.1c07893）。本研究充分利用金属过氧化物的H₂O₂自供机理，通过室温透明质酸钠水溶液中Ca²⁺、Cu²⁺与氢氧根离子及H₂O₂的反应一步制备了透明质酸钠修饰的CaO₂和CuO₂纳米复合材料(CaO₂-CuO₂@HA NC)。如示意图所示。由于EPR效应和肿瘤细胞表面透明质酸与CD44蛋白的特异性识别，CaO₂-CuO₂@HA NC在肿瘤部位有良好的积累。随后，大量Ca²⁺、Cu²⁺和H₂O₂在弱酸和透明质酸酶(HAD)过表达的肿瘤微环境中迅速被释放出来。Cu²⁺可以通过芬顿反应催化大量自供的H₂O₂生成丰富的羟基自由基（•OH），同时通过氧化还原反应消耗过表达的还原型谷胱甘肽（GSH），进一步提高活性氧的治疗效率。此外，Cu²⁺还可以作为T₁加权磁共振成像(MRI)造影剂。过量的Ca²⁺引起线粒体损伤，从而进一步增强肿瘤细胞的氧化应激。此外，氧化应激引起的钙转运通道失衡可进一步诱导肿瘤细胞钙化，加速肿瘤死亡和电子计算机断层扫描（CT）成像效果。该体系具有增强的化学动力学与Ca²⁺干预协同治疗，对肿瘤表现出良好的抑制作用。因此，我们设计的肿瘤微环境响应的CaO₂-CuO₂@HA NC为不同金属过氧化物的一步整合提供了一个模型，在协同治疗肿瘤方面具有潜在的应用价值。
 
示意图：CaO₂-CuO₂@HA NC合成和抗肿瘤性能示意图。
 
图1：(a) CaO₂-CuO₂@HA NC的扫描电镜图像。(b) CaO₂-CuO₂@HA NC的透射电镜（插图:动态光散射测量的水动力直径）和(c)高分辨率透射电镜图像。(d) CaO₂-CuO₂@HA NC的HAADF-STEM图像和元素扫描。(e)不同样品的XRD谱图。(f) CaO₂-CuO₂@HA NC的Cu 2p XPS光谱。(g) CaO₂-CuO₂@HA NC的O1s XPS光谱。
 
图2：(a) CaO₂-CuO₂@HA NC生成的H₂O₂及•OH检测机理图。CaO₂-CuO₂@HA NC在不同条件下释放的(b) Ca²⁺ 和(c) Cu²⁺ (n = 3)。(d) 不同条件下Ti(SO₄)₂溶液在410 nm处吸光度随时间的变化及(e) 相应的颜色变化图。(f) CaO₂-CuO₂@HA NC 消耗GSH的表征。(g) 不同条件下TMB溶液在370 nm处吸光度随时间的变化及(h) 相应的颜色变化图。(i) 不同条件下处理后的CaO₂-CuO₂@HA NC与DMPO混合后的ESR谱图。(j) 不同条件下处理后的CaO₂-CuO₂@HA NC的TEM图。 
图3：(a)不同浓度CaO₂-CuO₂@HA NC处理24小时后L929细胞的存活率(n = 3)。(b) 不同材料处理后4T1细胞的存活率(n = 3)。**p < 0.01，***p < 0.001。(c) 不同材料处理后4T1细胞的Mito-Tracker Red 及 JC-1的染色荧光图片。不同材料处理后4T1细胞的(d) DCFH-DA染色荧光图片及(e)相应的流式细胞术结果。不同材料处理后4T1细胞的(f) GSH 水平 及 (g) ATP 水平 (n = 3)。(h) CaO2-CuO2@HA NC处理后 4T1细胞分泌物的XRD 谱图。(i) CaO₂-CuO₂@HA NC处理不同时间后 4T1 细胞经alizarin red染色后的图片，红色区域为钙化区域。

 
图4：(a) 1/T₁与CaO₂-CuO₂@HA NC经不同条件处理后释放的Cu²⁺之间的线性关系。(b)经弱酸及HAD处理后CaO₂-CuO₂@HA NC的体外T₁、T₂加权MRI图。(c)荷瘤小鼠经尾静脉注射CaO₂-CuO₂@HA NC后不同时间的T₁加权MRI图。荷瘤小鼠经尾静脉注射不同材料处理后的(d) 瘤径变化曲线及(e)瘤重(n = 5)。**p < 0.01，***p < 0.001。(f)荷瘤小鼠经CaO₂-CuO₂@HA NC治疗后的CT成像图。 (g) 不同材料治疗后荷瘤小鼠肿瘤组织的DCFH-DA，H&E，TUNEL及Ki-67 染色图。
哈尔滨工程大学在读博士生刘彬为该论文的第一作者，通讯作者为哈尔滨工程大学杨飘萍教授、中科院长春应化所程子泳研究员和林君研究员。

原文链接

https://doi.org/10.1021/acsnano.1c07893

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