上海工程技术大学刘锡建团队《Small》：协同放大细胞内氧化应激和抑制耐药用于增强声动力/化学动力学/化疗治疗肿瘤

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近日，上海工程技术大学化学化工学院刘锡建团队在《Small》期刊上发表题为“Intracellular mutual amplification of oxidative stress and inhibition multidrug resistance for enhanced sonodynamic/chemodynamic/chemo therapy”的研究论文（DOI: 10.1002/smll.202107160）。论文报道了一种基于介孔沸石咪唑酯骨架结构的纳米复合材料（mZMD NCs）的可降解肿瘤诊疗试剂，通过协同放大氧化应激并抑制多药耐药性实现了增强的SDT/CDT/化疗。这为增强SDT并联合克服多药耐药癌症治疗提供了一种创新策略，并为开发用于ROS相关治疗方式的生物材料提供了一种新的见解。 化疗作为一种常用的治疗方法，副作用大，且易导致多药耐药。新兴的无创ROS介导的治疗（例如SDT和CDT），已发展成为替代或者补充传统化疗的一种有前景的方法。然而，它们的治疗效果受到肿瘤缺氧环境的限制，于是通过一种简便的方法制备了一种基于介孔沸石咪唑酯骨架结构用于肿瘤治疗的可生物降解纳米复合材料（ZIF-90@MnO₂/DOX，mZMD），通过促进氧化应激和克服多药耐药性来实现增强的SDT/CDT/化疗。mZMD可在超声波（US）和肿瘤微环境(TME)中的特异反应的双重刺激下分解。mZM复合结构降低了e^-和h⁺的复合率，从而增强SDT。此外，MnO₂不仅能氧化肿瘤细胞内的GSH以增强氧化应激，还能将内源性H₂O₂转化为O₂改善缺氧的TME，从而增强化疗和SDT的效果。而生成的Mn²⁺催化内源性H₂O₂转化为·OH用于CDT，并作为MR造影剂引导治疗。同时，解离的Zn²⁺进一步打破了TME的氧化还原平衡，并与US产生的ROS共同抑制P-糖蛋白（P-gp）的表达以克服癌细胞的耐药性。因此，所制备的智能可生物降解mZMD为增强SDT/CDT/化疗提供了一种创新策略。
 
图1 mZM NCs的表征图：(a-e) TEM图像。(f) mZM NCs中相应的Zn、Mn、C、N、O的元素分布图。mZM的（g）尺寸分布、（h）XRD谱图和（i）FTIR光谱。（j）ZIF-90和（k） mZM NCs的BET曲线。（l) Zeta电位数据。
 
图2 mZM的SDT的内在机理：mZM NCs的XPS光谱分析（a）全谱、（b）O 1s和（c） Mn 2p峰图。产生(d)·OH和(e) ¹O₂的ESR光谱图。ZIF-90和MnO2的(f-g) UV-vis光谱和(h) Mott−Schottky图。(i)mZM NCs在US照射下增强SDT的机制：mZM在US刺激下e⁻-h⁺分离过程示意图。
 
图3 mZM的抑制耐药性：(a) HeLa细胞摄取DOX的共聚焦图像。(b) mZM NCs中Zn²⁺的释放曲线。(c) mZM NCs在细胞内Zn²⁺释放的荧光图像。(d)细胞内的ATP含量变化。(e)不同处理后P-gp的表达和(f)量化。


图4 mZM NCs的体内协同抗肿瘤效果：(a) 小鼠处理路线示意图。(b)小鼠和肿瘤的代表性照片。14天内(c)肿瘤体积和(d)小鼠体重变化。(e)对照组和mZMD+US组治疗14 d后的H&E染色显微镜图像。

作者简介

上海工程技术大学化学化工学院在读硕士研究生管少琪为该论文的第一作者，通讯作者为刘锡建副教授 。

论文信息Guan S, Liu X, Li C, Wang X, Cao D, Wang J, Lin L, Lu J, Deng G, Hu J. Intracellular Mutual Amplification of Oxidative Stress and Inhibition Multidrug Resistance for Enhanced Sonodynamic/Chemodynamic/Chemo Therapy [J]. Small, 2022: 2107160. 原文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202107160

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