武大张先正教授团队《Adv. Mater.》: 吸入型荚膜多糖包裹的镓多酚纳米粒子通过清除肺部菌群增强肺癌化疗效果

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肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一，其五年生存率不足19%。化疗是肺癌的主要治疗方式，特别是对于小细胞肺癌患者。然而，不同肺癌患者对化疗的应答率差异很大，并且几乎所有患者最终都会产生化疗耐药。诸多证据表明，宿主共生菌群，更确切地说，微生物群及其代谢产物的生理活动与肿瘤化疗疗效密切相关。这些共生微生物通过诱导癌细胞自噬、免疫抑制、药物降解等方式促进肿瘤化疗耐药。然而，目前该领域的研究主要集中在探究胃肠道共生菌群对化疗疗效的影响，而关于肺部菌群对化疗干预机制的相关研究还十分有限。由于肺部粘膜与外界环境直接相通，肺组织定植有大量的微生物群。因此，揭示肺部菌群在肺癌化疗中扮演的角色是提高肺癌化疗效果的重要方向之一。

图1 雾化荚膜多糖包裹的镓多酚纳米药物通过清除肺部菌群增强肺癌化疗效果

近日，武汉大学化学与分子科学学院张先正教授团队通过研究一系列肺癌模型，发现肺部菌群通过生物转化使多种抗肿瘤药物失活，从而降低化疗效果。基于此，该团队构建了一种可吸入的荚膜多糖包裹的镓多酚纳米粒子（GaTa-CP NPs），通过清除肺部局部菌群以逆转细菌诱导的化疗耐药（图1）。通过镓离子（Ga³⁺）和多酚（单宁酸，Ta）之间的配位自组装形成GaTa NPs。随后，利用肺炎链球菌来源的荚膜多糖（CPs）包裹GaTa NPs构建GaTa-CP NPs。作为铁离子的化学模拟物，GaTa-CP NPs释放的Ga³⁺充当“特洛伊木马”，通过破坏细菌的铁呼吸，从而有效地灭活多种微生物。此外，表面包裹的荚膜多糖通过将自身伪装成正常宿主组织分子，减少巨噬细胞对GaTa-CP NPs的免疫清除，显著地增加纳米药物在肺组织中的滞留时间，从而增强抗菌效果。在体外实验中，通过Transwell更好地模拟细菌定植的肿瘤微环境，即在孔板上接种肺癌细胞，在上层小室上接种大肠杆菌。结果表明，在细菌存在条件下，游离化疗药物依托泊苷Eto对癌细胞毒性明显下降，而GaTa-CP NPs负载Eto，即GaTa-CP@Eto NPs通过抑制细菌对药物的降解，显著增强了对肺癌细胞的细胞毒性（图2）。 图2 GaTa-CP@Eto NPs在细胞层面上增强对肺癌细胞的毒性
最后，研究人员在多种肺癌小鼠模型中证实，吸入GaTa-CP@Eto NPs在肺组织中均匀分布，并实现了肺部长时间滞留。该策略有效清除了肺部菌群，并提高了肿瘤内药物积累。与单独药物治疗相比，联合抗菌策略显著地抑制了肿瘤生长并延长了肺癌小鼠生存期。同时，清除肺部局部微生物群并没有引起明显的副作用（图3）。这种生物材料辅助的抗菌策略可有效消除肺部菌群，极大提高肺癌化疗疗效。此外，这项研究对肺癌以外的癌症治疗同样具有重要意义。最近研究表明，多种类型肿瘤内都存在着共生菌群，这些细菌通过代谢药物从而降低治疗效果。因此，设计针对瘤内细菌的生物材料可能会提高不同类型癌症的化疗效果。总之，该工作揭示了微生物群在癌症治疗中的重要性，以及通过靶向微生物群以改善癌症患者预后的巨大潜力。 图3 雾化GaTa-CP@Eto NPs通过清除肺部菌群增强化疗效果
该工作以“Inhalable capsular polysaccharide-camouflaged gallium-polyphenol nanoparticles enhance lung cancer chemotherapy by depleting local lung microbiota”为题发表在《Advanced Materials》期刊上，武汉大学张先正教授为论文通讯作者，博士研究生韩子意为论文第一作者。

原文链接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202302551

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