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NEJM：复发率极高的晚期卵巢癌的维持治疗有了新武器
杨佳欣，沈铿*
北京协和医院肿瘤妇科中心
*通讯作者
卵巢上皮性癌（简称卵巢癌）是病死率最高的妇科恶性肿瘤。因为缺乏早期诊断方法，卵巢癌的临床现状不佳，其可用两个70%形容——70%以上确诊时为IIIc以上的晚期卵巢癌，70%以上晚期卵巢癌在初次治疗后的3年内复发。晚期卵巢癌五年生存率一直徘徊在30%-40%。
今天正式发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的SOLO1研究表明，PARP抑制剂（简称PPARi）奥拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持治疗，患者疾病进展或死亡的风险比安慰剂组低70%。因这一喜人结果，奥拉帕利上周获得美国FDA批准，用于有BRCA基因突变的晚期卵巢癌的一线维持治疗。
从2008年前后进入临床试验，到2018年批准成为晚期卵巢癌一线维持治疗，奥拉帕利走过了10年，正可谓“十年磨一剑”。
《NEJM医学前沿》将于2019年1月4日发表全文翻译。在此，我们邀请北京协和医院肿瘤妇科中心沈铿教授和杨佳欣教授撰写述评，解读这篇论文。
在卵巢癌治疗过程中，患者先接受首次的肿瘤细胞减灭手术，或者新辅助化疗后中间型肿瘤细胞减灭手术，手术后接受8个疗程的辅助化疗；初次治疗结束后进入随诊，70%以上患者在3年内复发；随即进入再次治疗，接受手术或者化疗；治疗期间的临床完全缓解时间愈来愈短，直到疾病进展威胁生命。因此，有人形象地称晚期卵巢癌治疗是反复循环的噩梦，是一场没有胜算的缓慢消耗战。
十年磨一剑——一线维持治疗药物的闪亮登场
今年10月在德国召开的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）重磅推出了PARPi用于晚期卵巢癌一线维持治疗的SOLO1研究结果，并同期发表在NEJM上[1]。SOLO1是第一个评估新诊断卵巢癌患者使用PARPi（奥拉帕利）维持治疗的随机、双盲、国际多中心的3期临床研究。
该研究共入组391例患者（BRCA突变，新诊断III/IV期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者）。其中，治疗组为260例，在手术和以铂为基础的化疗后接受奥拉帕利维持治疗；对照组为131例，手术和化疗后接受安慰剂维持治疗，直至疾病进展。
试验表明，在为期41个月的中位随访时间，无进展生存期（PFS）这一主要终点达到显著的统计学差异和临床差异，奥拉帕利维持治疗可以降低70%疾病复发或死亡风险。对于新诊断的携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者，奥拉帕利维持治疗史无前例地提高了PFS达将近3年，相当于安慰剂组的4倍。至论文发表时，治疗组仍未出现中位PFS，而对照组中位PFS为13.8个月。对于出现进展的奥拉帕利组患者，研究者给予了其他药物治疗，而相应的第二个PFS仍然显著延长，提示奥拉帕利并未影响患者后续治疗的获益。
奥拉帕利显著延长了无进展生存期。
奥拉帕利是口服药物，其副反应可控，是目前理想的维持药物。对于新诊断的携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者，应考虑使用奥拉帕利作为铂类化疗后的标准治疗。
从未停止——维持治疗的漫漫长路
晚期卵巢癌的维持治疗概念不是一个崭新的概念，而是妇科肿瘤医生很早之前就已提出、一直思考的概念。晚期卵巢癌初次治疗后，患者即进入到临床完全缓解，因此妇科肿瘤医生希望找到一种有效药物，使患者尽可能延长无瘤生存期。
起初，各种靶向治疗的药物纷纷被试用于晚期卵巢癌的维持治疗，如抗血管上皮因子的贝伐单抗。然而贝伐单抗的维持治疗仅延长了3-4个月的无瘤生存期，并且未延长患者总生存期[2]。相比之下，奥拉帕利、尼拉帕尼及瑞卡帕尼3种PARPi的疗效则颇为惊艳。近年数项3期临床试验相继表明，它们用于有BRCA突变的铂敏感卵巢癌复发患者的维持治疗，可以显著延长其PFS，而对于无BRCA突变的疗效也优于贝伐单抗[3-7]。
基于这些研究结果，美国FDA批准了这些PARPi用于铂敏感卵巢癌复发后的维持治疗（无论是否有BRCA突变），而NCCN指南也有类似推荐[8]。至于是否会把晚期卵巢癌的维持治疗从铂敏感复发提前到一线维持，还需要更多相关数据。
聚焦靶点——力求更精准的伴随诊断
FDA在批准奥拉帕利维持治疗的同时，也批准了一项商业BRCA1/BRCA2突变检测方法。目前的临床研究均显示携带这类突变的患者从PAPPi获益最大，这是由其作用机制决定的：简单地说，PARPi阻止了细胞DNA损伤的修复；这种抑制作用对于正常细胞影响很小，但对于携带BRCA1/BRCA2突变的肿瘤细胞是致命的。
最常见的高级别浆液性卵巢癌，存在20%的BRCA1/BRCA2突变，而中国人高级别浆液性卵巢癌中BRCA突变的比例为28%[9]。欧美的各大指南，例如SGO、NCCN及ESGO，均建议卵巢癌（非浆液性卵巢癌）接受BRCA1/BRCA2突变检测，指出该检测对治疗预后及家族风险评估具有指导意义。中国妇科肿瘤专家也对卵巢癌的BRCA检测达成共识[10]。
并非完美——PARP抑制剂临床应用局限性
晚期卵巢癌的PARPi维持治疗仍有很多不完美之处。
首先，其最大获益人群是BRCA突变的患者，但这部分病例只占所有卵巢癌的四分之一。寻找类似于BRCA突变的生物标志物，以精准找到更多可能获益于PARPi的患者，是亟需解决的问题[11]。
其次，PARPi的副反应虽然可控，但也不容忽视。目前，每种维持治疗的PARPi均会引起乏力、恶心等消化道反应，发生率高达在70%左右。
最后，虽然有临床研究探讨原发铂耐药的卵巢癌PARPi治疗，但现在还不能对这类患者进行有效治疗。而且，在破解PARPi的耐药，后续治疗联合其他药物等方面，尚无数据支持。令人期待的是，PARPi联合其他靶向药物或免疫治疗的研究已在进行。
PARP抑制剂在国内的临床应用
奥拉帕利、尼拉帕尼的相关临床试验包括了亚裔卵巢癌患者的数据，中国参加了两项奥拉帕利的国际多中心研究，而且中国研发的PARPi也已进入3期临床试验。这些临床研究为其在中国人群中有效而安全地使用奠定了基础。奥拉帕利已经在中国上市，随着这些药物的不断应用，不论是一线还是二线维持治疗，均会有更多卵巢癌患者获益。
虽然BRCA突变的检测技术早已成熟，但其在中国成为成熟的可解读的临床检验还需要很多工作，例如规范的实验室及标准参照物、规范准确地解读中国人不同于欧美裔遗传背景的数据。对BRCA胚系突变高危人群的管理也是关键，专业的肿瘤遗传学咨询可使其免于不必要的惊恐，又可以适时适度地采取肿瘤预防措施。
PARPi药物不是卵巢癌的救命稻草，它的使用无法阻止卵巢癌复发，更不能治愈卵巢癌。但它们可以让卵巢癌晚复发，可以让患者长时间无瘤生存或带瘤生存。我国的卵巢癌治疗仍需规范化，以便为更多的患者接受维持治疗创造条件，提高中国卵巢癌的五年生存率。我们提倡卵巢癌患者的长期管理，规范治疗，远期规划，有的放矢。
专家介绍
沈铿，北京协和医院妇产科教授，现任妇产科主任，博士生导师，北京协和医学院妇产科学系主任。中华医学会妇产科学分会主任委员，中华医学会妇科肿瘤学分会荣誉主任委员，中华妇产科杂志副主编，中华医学杂志常务编委，中国实用妇产科杂志副主编。全国高等医学院校8年制统编教材《妇产科学》主编，全国高等医学院校双语教材《妇产科学》主编，《妇科肿瘤面临的问题和挑战》主编，《妇科肿瘤临床决策》主编，国际妇科肿瘤协会（IGCS）教育委员会委员。长期从事妇科肿瘤的临床与基础研究，发表相关论文百余篇。
杨佳欣，主任医师，教授，博士生导师，现任北京协和医院妇产科肿瘤妇科中心主任医师。中华医学会妇科肿瘤学分会常委，北京医学会妇科肿瘤分会委员。北京医学奖励基金会妇科肿瘤专委会执行主任委员，国际妇科肿瘤杂志编委，《gynecologic oncology》编委，中国妇产科网（chin－obgyn）编委，《中华妇产科杂志》审稿专家。发表SCI、核心期刊文章40余篇，参与编写专著4部。国家十一五重点支撑项目《妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗规范化研究》课题第一负责人，国家863项目《卵巢癌分子分型及诊治的研究》课题第一负责人，中国医学科学院重大疾病创新工程《妇产重大疾病的基础与干预研究》课题负责人。
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参考文献
[1] Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med 2018;379:2495-505.
[2] Burger RA, Enserro D, Tewari KS, et al. Final overall survival (OS) analysis of an international randomized trial evaluating bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced ovarian cancer: a NRG oncology/Gynecologic Oncology Group (GOG) study. J Clin Oncol 2018;36:5517.
[3] Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012;366:1382-92.
[4] Gourley C, Friedlander M, Matulonis U, et al. Clinically significant long-term maintenance treatment with Olaparib in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer. 2017 ASCO abstract 5533.
[5] Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:1274-84.
[6] Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med 2016;375:2154-64.
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[9] Wu X. 2016 IGCS abstract. www.igcs.org
[10] 杨佳欣, 沈铿, 吴令英等. 中国上皮性癌BRCA基因检测的中国专家讨论. 中华妇产科杂志 2017;52:8-10.
[11] Konstantinopoulos PA, Ceccaldi R, Shapiro GI, et al. Homologous recombination deficiency: Exploiting the fundamental vulnerability of ovarian cancer. Cancer Discov 2015;5:1137-54.
版权信息
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