《新英格兰医学杂志》综述：2030全球范围消除慢性肝炎
施毓，郑敏*
浙江大学医学院附属第一医院
*通讯作者
慢性乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是全球重大公共卫生问题，全球约有2.57亿乙肝病毒感染者和0.71亿丙肝病毒感染者。HBV和HCV是肝癌的高危因素；在全球范围内，HBV感染是发生肝细胞癌的主要原因。尽管在过去20年，慢性病毒性肝炎的预防和治疗尤其是HCV的治疗取得了重大进展，但每年死于HBV和HVC感染并发症的仍有超过100万人，相当于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、肺结核和疟疾造成的全球死亡人数相加的总和。
为此，2016年，世界卫生组织（WHO）提出了“2030年消除慢性病毒性肝炎”的全球公共卫生战略。然而，如何才能实现这一目标？有什么好的举措和策略来帮助这一目标的实现？全球面对这一问题有何机遇和挑战？
约翰霍普金斯医院传染病科的David L. Thomas教授对这些问题进行了综述（Global Elimination of Chronic Hepatitis. N Engl J Med 2019;380:2041-50），发表于2019年5月23日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该文从消除慢性肝炎的总体干预措施和目标、如何分别消除新的HCV和HBV感染和减少病毒性肝炎相关的死亡、从局部消除到全球消除等方面进行了系统阐述。
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在此，我们邀请浙江大学传染病诊治国家重点实验室副主任郑敏教授结合中国慢性肝炎的诊治情况，解读这篇综述。
消除病毒性肝炎的具体目标是：2030年较2015年的新发感染例数降低90%，即HCV新发感染从2015年的175万例减少至17.5万例，HBV新发感染从2015年的470万例减少至47万例；2030年较2015年的病死例数降低65%，即HCV感染导致死亡人数从2015年的 40万减少至14万，HBV感染导致死亡人数从2015年的88.4万减少至30.9万。
1、HCV的现状和防治举措
HCV主要通过输血和注射传播，降低HCV新发感染的关键是切断传播途径。在以往，输血是HCV感染的主要方式，但随着通过使用HCV特异性抗体和RNA进行输血前筛查，经输血传播的HCV新发感染病例已非常少见。尽管如此，截止到2015年，全球仍然约有3%的输血没有得到适当筛查，主要是在一些低收入的落后地区。在这些地区推广低成本、高灵敏度的HCV筛查检测，对于根除输血传播的HCV新发感染有非常大的意义。
在发达国家和地区，注射毒品是目前导致HCV感染的主要途径。当前的应对措施是分发大量的无菌针头或注射器配给注射吸毒的人，但可及性不高。另外，其他感染途径如男-男性行为、围产期传播也值得注意，尤其是HIV感染的男同性恋者中爆发新的HCV感染的例子在世界各地都有发生。
直接抗病毒药物（DAA）的问世对HCV的治疗产生了革命性影响， 8至12周疗程的治疗可以治愈超过95%的HCV感染者，并降低HCV感染相关的肝功能衰竭、肝细胞肝癌和肝外并发症的发生率和死亡率。但据估计7100万HCV感染者中只有20%的人得到了诊断，只有7%的人接受了治疗。因此，如何提高HCV感染的筛查和治疗药物的可及性是降低病死率的关键。由于HCV感染早期通常无临床症状，对一般人群进行广泛的筛查困难，可以考虑有针对性的筛查高危人群如吸毒人群、特定年龄段的人群等特殊人群以提高效率和降低成本。如何降低HCV治疗药物对病人的负担以增加治疗可及性需要更多的政府力量参与，如将HCV治疗药物纳入医保。
2、HBV的现状和防治举措
HBV慢性感染的主要途径是母婴传播和儿童期感染，而HBV疫苗接种可有效预防HBV慢性感染。据推算，如果HBV疫苗的覆盖范围从2015年的84%扩大到2030年的90%，可预防430万新发HBV感染病例，而扩大出生时首针疫苗接种的覆盖范围至80%可以预防1870万个新发病例。因此，针对新生儿进行HBV疫苗接种是减少HBV新发感染的最有效途径，需要在世界范围推广。但在部分地区尤其是非洲国家还存在孕妇在家中生产的传统。截至2017年7月，非洲47个加入WHO的国家中只有9个（19%）采用了普遍的出生时首针疫苗接种，在这些国家中可考虑扩大HBV疫苗接种的补贴以增加出生时疫苗的使用。
和HCV的治疗不同，HBV的治疗没有特效药，患者需要长期服用抗病毒药物而且治疗终点不明。另外，需要经常复查肝功能、HBV DNA及HBV血清标志物等，因此在HBV感染者中治疗比例仅为10%至30%。降低HBV病死率可能需要更多地依赖于通过疫苗接种预防HBV感染。中国台湾的经验证明疫苗接种能够显著减少HBV感染的新病例和死亡病例。另外，抗病毒药物的长期应用可以降低HBV相关并发症如肝硬化、肝癌的发生率，因此通过积极筛查HBV感染人群以扩大治疗人群也是降低病死率的重要措施。
最成功的干预措施是利用现有的公共卫生基础开展的。如，整合HBV疫苗接种进入儿童扩大计划免疫项目”。这是一个有全球影响力和可持续资金资助的公共卫生干预，预计在1990年至2020年间将使慢性乙型肝炎的发病率降低达83%，阻止31000万新发病例的产生。在小范围内实施针对病毒性肝炎的有效的公共卫生措施，通过在人群推广和持续上述干预措施，在某些国家和地区已经达到了局部消除HBV或HCV感染的目标。
比如，HBV感染曾经是阿拉斯加原住民的主要公共卫生威胁，通过广泛的疫苗接种、检测和治疗减少了超过90%的新发病例，并且将预期死亡率降低了65%。澳大利亚通过在监狱中推广HCV检测和治疗，基本消除了HCV感染。因此，在全球范围内如何制定和部署公共卫生应对措施，特别是针对HBV和HCV检测和治疗干预措施，是目前最重要的问题。在中国的病毒性肝炎研究中也设立了示范区来探索有效的公共卫生应对策略。
但是，我们需要全球资源的整合才能有效地控制疾病。在这方面，HIV感染的控制是一个非常好的值得借鉴的例子。1990年代初期，获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）这一威胁在全球范围内急剧上升；然而，由于新疗法的出现，HIV的医疗管理在1996年发生了骤变——通过在特定情况下采取新的干预措施来局部消除HIV感染（图1）。到2018年，全球超过2000万人被诊断出HIV感染，并接受抗逆转录病毒治疗。如果我们在人群中应用HBV疫苗、应用有效的抗HCV感染的治疗方法，应该也有望看到病毒性肝炎死亡曲线的逆转。
图1. 慢性病毒性肝炎的全球死亡人数与人类结核病、免疫缺陷病毒（HIV）感染、疟疾死亡人数相比较（来源：N Engl J Med 2019;380:2041-50）。
中国作为HBV高流行区国家，有世界上最大的慢性HBV感染人群，所以中国在根除慢性病毒性肝炎方面所做的努力，对于实现WHO提出的“2030年前消除慢性病毒性肝炎”的目标至关重要。
例如，通过积极推广新生儿和一般人群的HBV疫苗接种工程，中国对婴儿的三剂疫苗接种覆盖率达到99%，显著减少了HBV感染。特别是从十一五到十三五期间实施的传染病重大专项，进行了大量的社区干预，把如何降低病毒性肝炎的发病率和病死率作为最重要的考核指标。
再如，开展全国范围的大规模流行病学调查，得到HBV慢性感染的可靠的流行病学数据；支持病毒性肝炎转归预警预测、早期诊断指标和体系的建立，使病毒性肝炎的防治关口前移；将强效、高耐药屏障的HBV一线抗病毒药物恩替卡韦及替诺福韦纳入医疗保险。尤其是2018年12月由国家医保局主导的“4+7”城市药品带量集中采购开标，使这两种药物的治疗降至约18元/月，增加了药物可及性。但是中国在病毒性肝炎方面尚未形成类似HIV和结核病防控那样的国家筛查、治疗体系，尽管近年在部分地区有试点，其效果仍需进一步评估。
在消除慢性病毒性肝炎这一重大的公共卫生挑战中，通过疫苗接种预防慢性乙型肝炎，减少了通过输血和不安全的注射引起的丙型肝炎的传播，并应用有效干预措施来检测和治疗HCV和HBV感染。在全球的共同努力下，我们在朝着这个目标前进的路上已经取得了进展。但是我们还需要更多的资源和创新来保证这些干预措施得到广泛施行，以达到2030年前根除病毒性肝炎的目标。
作者介绍
郑敏博士，教授、博士生导师。现任浙江大学传染病诊治国家重点实验室副主任，浙江大学医学院附属第一医院副院长。兼任中华医学会肝病学分会青年委员会委员，中华预防医学会微生态学分会委员，中华医学会医学科学研究管理学分会青年委员会委员，中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常务委员等。主持国家自然基金面上项目 4 项，“十三五”传染病重大专项项目负责人等。累计发表 SCI论文 60 余篇，其中作为第一或通讯作者在Cancer Res、Genome Biology、Virol J、Acta Pharmacol Sin、J Cell Mol Med.等发表论文20余篇；作为主要参与者获得教育部科技进步一等奖及浙江省科技进步二、三等奖等。
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参考文献
[1] Thomas DL. Global elimination of chronic hepatitis. N Engl J Med 2019;380:2041-50.
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