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译者金晓宇所患的双相障碍，有何致病因素，如何规范治疗| NEJM综述
近日，一则关于翻译家金晓宇一家的新闻报道，让无数人在感叹金晓宇的不懈努力和非凡成就及其背后平凡伟大的父母之余，也了解到一个不常见的医学词汇——双相障碍（详见《杭州男子从殡仪馆打来电话：能不能写写我们的天才儿子》）。
在全球范围内，双相障碍是排名第17位的致人失能疾病。双相障碍的诊断和治疗在很大程度上仍然是主观的临床操作，关注个体患者双相障碍的具体构成和对各种治疗的应答有助于指导治疗以及为患者和家属提供预后信息。
《新英格兰医学杂志》（NEJM）曾发表综述，系统总结了双相障碍的流行病学、神经生物学特征和治疗方案。我们在此简介其主要内容。阅读全文，请访问官网、APP或点击微信小程序图片。
2020年Lancet Global Health刊登的社论指出，精神健康不佳在2010年导致全球高达2.5万亿美元的经济损失，这一数字在2030年将增至6万亿美元，亟需世界各国在精神健康领域持续增加研发和医保投入。只有如此，才能让每一位患者得到有效治疗，让全社会的温暖驱散一家的阴霾。
双相Ⅰ型障碍的定义是出现明显的躁狂发作，并有过度自信、自大、健谈、极度脱抑制、易激惹、睡眠需求减少和情绪明显高涨等一系列表现。在躁狂发作中，妄想和幻觉等精神病症状的发生率高达75%，而任何严重程度的发作都可能损害患者的心理社会功能，以致需要住院治疗。双相Ⅱ型障碍的主要特征是抑郁发作，但与轻躁狂而不是躁狂交替出现。在情绪高涨时期，双相障碍患者也可能反常地出现抑郁症状。
双相障碍通常在20岁左右发病。发病越早的患者往往预后越差，治疗延误时间越长，抑郁发作越严重并且焦虑和物质使用障碍的患病率越高。双相障碍的首次发作通常是抑郁发作，而且对于大多数双相Ⅰ型障碍或双相Ⅱ型障碍患者，抑郁发作在整个病程持续时间比躁狂或轻躁狂发作持续时间要长得多。因此，双相障碍经常被误诊为重性抑郁障碍。多达1/3患者的双相障碍直至症状出现后10年才被诊断出来。然而，也有证据表明双相障碍在某些情况下可能被过度诊断，尤其是当临床医师完全依赖患者自我报告的筛查量表时。
双相障碍的遗传率估计为70%～90%。研究者已经从全基因组关联研究中获得了关于双相障碍基础遗传学和潜在神经生物学通路的初步发现，目前认为效应量很小的多个基因促发了这一组疾病。但这些常见的风险变异总共只能解释该疾病约25%的总体遗传率。常见的遗传变异被认为与环境危险因素相互作用，但后者也未得到充分证实。
关于其发作原因，一个推测的模型是“点燃”假说，用来解释导致情感发作反复发生的逐渐应激敏化。在这一模型中，双相障碍第一次发作发生在暴露于应激源之后，而随后的发作可以在未暴露于已知应激事件的情况下发生。如果双相障碍未得到治疗，或者患者使用精神活性物质，或者存在吸烟或久坐行为等生活方式方面的风险（双相障碍患者的这两种情况都比一般人群更常见），那么促进”点燃“的内在机制可能会得到加强。表观遗传机制也促进了”点燃“现象。
流行病学
观察性研究发现，一些不属于精神病的身体状况（如肠易激综合征）和社会状况（如童年逆境）是双相障碍的可能危险因素，但这些发现很少有高质量证据的支持。
表1. 双相障碍患者自杀未遂和自杀身亡的危险因素
* 约一半的双相障碍患者以抑郁或躁狂相（主要表现）为主。
双相障碍患者合并精神疾病的比例高，其中包括焦虑（估计有71%的双相障碍患者合并焦虑）、物质使用障碍（56%）、人格障碍（36%）和注意缺陷多动障碍（10%～20%）。这些合并症会增加患者的疾病负担并导致预后恶化。合并精神障碍的高发生率也可能反映出我们的现行诊断系统未能全面发现患者的总体精神健康状况。
双相障碍患者的慢性病患病率也高于一般人群，如代谢综合征（有37%的双相障碍患者患代谢综合征）、偏头痛（35%）、肥胖（21%）和2型糖尿病（14%）。而且双相障碍患者的死亡风险约为一般人群的2倍25，原因是该人群的自杀率和躯体疾病发病率均较高。
治疗方案
一般原则
与情感发作有类似表现的内科疾病和精神疾病应在情感障碍的诊断评估期间排除。例如，物质使用障碍和精神障碍（如分裂情感障碍）均为双相障碍的鉴别诊断，因为它们可以表现为发作性精神障碍。此外，早期额颞叶痴呆、神经梅毒、甲状腺功能减退、贫血引起的疲劳、充血性心力衰竭和特定的抗神经抗体综合征在某些病例中也属于双相障碍的鉴别诊断，尤其是在首次就诊时。一些因素会影响初始治疗方案的选择，包括患者偏好、合并的内科疾病和精神疾病，以及既往对治疗的应答（包括相关副作用）。在急性情感发作期间，应确保患者安全，特别是确定他们是否有自杀或者攻击自己或他人的风险，如果有，则应采取措施降低风险。建议与患者讨论循证药物和非药物治疗方案，并尽可能监测患者依从性。
急性发作的治疗
急性躁狂采用抗精神病药或心境稳定剂进行药物治疗是急性躁狂和轻躁狂的主要治疗方法。非药物治疗策略也可用于难治性或重度躁狂患者。关于轻躁狂药物选择的现有证据很少，躁狂的治疗方案也常用于轻躁狂发作。表2列出了美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗双相障碍的心境稳定剂和抗精神病药。一些分析表明利培酮比阿立哌唑更有效，比丙戊酸盐也更有效。表2. 美国食品药品管理局批准的双相障碍治疗药物
* CYP450表示细胞色素P-450，ECG表示心电图，QTc表示校正QT。
† 此药被批准用于治疗青少年双相障碍。
‡ 此药有口服和每月1次肌内注射制剂。
§ 此药也被批准作为接受锂剂或双丙戊酸治疗患者的辅助治疗。
¶ 此药也适用于双相Ⅱ型障碍患者。
‖ 此药被批准用于维持治疗（与锂剂或双丙戊酸联用）。
对于急性躁狂患者，如果一种药物用药1～2周后无应答，可考虑更换药物。抗精神病药和心境稳定剂联合治疗似乎比其中任一单药治疗更有效，特别是对于重度躁狂患者。对儿童患者进行的一项试验表明，抗精神病药利培酮比锂剂或双丙戊酸钠更有效。然而，我们必须权衡此类疗法较好的疗效与代谢副作用，尤其是给儿童和成人患者使用非典型（第二代）抗精神病药（如利培酮）时。
其他一些抗精神病药也在急性躁狂的治疗中显示出疗效，如氟哌啶醇和帕利哌酮。但FDA尚未批准这些药物用于这一适应证。据报道，单独应用或作为辅助治疗的双额电休克疗法（ECT）对难治性躁狂及有攻击行为或精神病症状的患者有效。
急性抑郁在抑郁发作期间，患者接受药物治疗后发生的无法接受的副作用比躁狂发作期间要多。因此，药物治疗通常采用较小的初始剂量，然后逐渐上调剂量。
由于目前仅批准了几种用于治疗双相障碍抑郁发作的药物，因此临床实践中常超适应证使用其他治疗（通常是联合用药）。一些联合疗法（主要是抗精神病药和心境稳定剂）得到了临床试验证据的支持。例如，在一项荟萃分析中，奥氮平和氟西汀联合用药比奥氮平单独用药更有效。在双相障碍抑郁发作的治疗中，锂剂+拉莫三嗪联合治疗优于安慰剂+锂剂。此外，喹硫平+拉莫三嗪联合治疗已被证明优于喹硫平单药治疗。鲁拉西酮已被FDA批准用于治疗成人双相障碍抑郁发作，而在一项为期6周的随机、安慰剂对照试验中，鲁拉西酮对10～17岁患者的双相障碍急性抑郁发作也有效。在一项荟萃分析中，抗精神病药卡利拉嗪（cariprazine）单药治疗对双相障碍急性抑郁发作有效（表2）。
关于将抗抑郁药用于双相障碍抑郁发作的疗效和风险，目前存在争议。有专家组认为，采用抗抑郁药治疗双相障碍抑郁发作的疗效证据有限，但个体患者可能从这些药物治疗中获益。此外，双相Ⅰ型障碍患者转躁狂风险似乎高于双相Ⅱ型障碍患者转躁狂风险。因此，双相Ⅰ型障碍患者一般应避免使用抗抑郁药，但必要情况下可以与心境稳定剂一起间歇性用药。
ECT对难治性和多种疗法难治性双相障碍抑郁发作患者有效。此外，有初步证据支持对双相障碍抑郁发作患者采取辅助心理治疗，如心理教育、认知行为治疗（CBT）、家庭疗法、辩证行为疗法、基于正念的CBT，以及人际与社会节律疗法（这种疗法支持恢复日常活动，以恢复生理节律，改善情绪）。但这些疗法疗效较小。最后，运动可能有助于治疗双相障碍急性抑郁发作，但运动作为唯一治疗方法的证据有限。
维持治疗
双相障碍属于慢性病，而且会复发，因此维持治疗很重要。维持治疗的目的是防止出现情感发作和难以承担的情感症状，通常需要联合应用药物、心理和生活方式干预措施。理想情况下，维持治疗应在发病后不久开始。锂剂仍然是预防双相障碍患者抑郁和躁狂复发的最有效药物之一。虽然锂剂具有长期疗效，但也可能出现副作用，包括肾衰竭、甲状腺功能减退、多饮、多尿、震颤，以及外周血钙和甲状旁腺激素水平升高。一项试验表明，喹硫平单药治疗及喹硫平+锂剂或喹硫平+双丙戊酸联合治疗也是双相障碍的有效维持治疗。工业界申办的许多治疗双相障碍的药物试验使用了富集设计（enriched design），因此其结果对于试验中最初对药物有应答的人有意义，限制了试验结果的普遍适用性。
用于治疗双相障碍的所有药物都有潜在的重要副作用，建议在整个治疗过程中对患者进行监测。例如，患者接受锂剂治疗期间一般会监测血清促甲状腺素、钙和锂的水平以及肾功能。患者接受双丙戊酸或卡马西平治疗期间会定期监测肝酶水平，因为有发生肝毒性风险（表2）。患者接受非典型抗精神病药治疗期间会监测体重和代谢指标。
对药物治疗无应答的双相障碍患者可以考虑ECT维持治疗。此外，循证辅助心理社会治疗有效，并且可以防止维持治疗期间重性情感发作复发。
结论
双相障碍的诊断和治疗在很大程度上仍然是主观的临床操作。关注个体患者双相障碍的具体构成和对各种治疗的应答有助于指导治疗，并为患者和家属提供预后信息。应在总体治疗计划中涵盖合并疾病（特别是内科疾病）的治疗。
参考文献
Bipolar disorder. Carvalho AF, Firth J, Vieta E. N Engl J Med 2020;383:58-66.
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