2022年是不平凡的一年，在新冠疫情大流行背景下，全球肿瘤学者依然披荆斩棘、不懈求索，取得了诸多突破性成果，不断为患者带来新的获益希望。
值此重要的时间节点，“嘉议肿瘤”公众号特推出肿瘤外科年度盘点系列文章，与读者共享进展、共启新程。本期，我们将主要回顾2022年食管癌外科领域国内外重要进展。
《NCCN肿瘤学临床实践指南：食管和食管胃结合部癌》截至2022年底发布至2022.V5（2022年12月发布），较2022.V4的更新均为讨论部分。业内多位专家前期发表了2022.V1至V4的更新解读[1-2]，包括分子标志物检测和基因风险评估、内镜和外科治疗、围术期治疗、系统治疗等方面的更新，有助于临床医生全面理解领域诊疗进展。《CSCO食管癌诊疗指南（2022）》较2021年版的更新要点中，外科治疗相关的修订主要为：cT1b-cT2N+
or cT3-cT4a any N（胸段食管癌）的Ⅰ级推荐在既往“新辅助同步放化疗+食管切除术（1A类）”基础上增加了“新辅助化疗+食管切除术（1A类）”（2021年版中为Ⅱ级推荐、1B类证据）；Ⅲ级推荐新增“优先推荐参加临床研究；新辅助化疗联合免疫治疗(卡瑞利珠单抗或帕博利珠单抗)+食管癌切除术（3类）”；其次还有多处注释的修订（图1）。指南电子版已于前期正式上线，可全文查阅。图1 《CSCO食管癌诊疗指南（2022）》外科治疗相关更新要点
（图片来源：CSCO官网）
2022年4月，国家卫生健康委员会发布了《食管癌诊疗指南（2022年版）》。2022年12月，国家癌症中心制定的《中国食管癌规范诊疗质量控制指标(2022版)》[3]正式发表。中国抗癌协会编写的《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）2022》之《食管癌》分册已于2022年5月出版。此外，2022年食管癌领域还有多部指南/共识发布，包括《中国食管癌筛查与早诊早治指南(2022，北京)》[4]、《中国食管癌早诊早治专家共识》[5]、《中国食管癌围手术期免疫治疗专家共识（2021年）》[6]（2022年1月发表）、《中国胸部恶性肿瘤围手术期静脉血栓栓塞症预防与管理指南（2022版）》[7]及解读[8]、《食管癌术后良性吻合口狭窄的治疗共识》[9]、《食管鳞癌术后随访中国胸外科专家共识》[10]、《中国食管癌放射治疗指南（2022年版）》[11]等。【1】Ann Oncol：新辅助化疗基础上增加放疗并未显著改善生存我国食管癌患者中80%以上为食管鳞状细胞癌（ESCC），多数确诊时已处于中晚期，新辅助治疗较直接手术可显著改善生存，但尚无标准方案。微创食管切除术（MIE）因微创优势应用日益广泛，但目前尚缺乏新辅助治疗用于MIE的临床试验报道。2022年11月，复旦大学附属中山医院谭黎杰教授团队的CMISG1701研究成果荣登《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology，IF=52）[12]，首次报道了局部晚期ESCC患者MIE术前新辅助放化疗对比新辅助化疗的总生存期（OS）数据，率先为该领域提供了多中心前瞻性随机对照试验（RCT）证据。研究发现，对于cT3-4aN0-1M0期的ESCC患者，与新辅助化疗联合MIE相比，新辅助放化疗联合MIE并未显著改善OS。因此，原发灶较大的ESCC的最佳新辅助治疗策略仍是一个有待解决的问题。【2】Int J Surg：建立新辅助放化疗疗效预测模型生物标志物是精准治疗的重要导航。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院、中国科学院赫捷院士团队通过对ESCC新辅助放化疗前的标本进行转录组学测序，对比病理学完全缓解（pCR）和non-pCR患者的差异基因，建立了基于3个基因（SERPINE1、LINC00592和PRKAG2-AS1）的pCR预测模型。经验证，该模型在多个新辅助放化疗队列中均可预测pCR和预后；且预测评分较高者PD-L1和IDO1水平较低，CD8+T细胞浸润增多。研究成果于2022年10月发表于《国际外科学杂志》（International
Journal of Surgery，IF= 13.400）[13]，为该领域提供了非常有益的参考。【3】Int J Surg：Meta分析证实新辅助免疫化疗低毒有效空军军医大学唐都医院闫小龙教授团队发表于《国际外科学杂志》（International
Journal of Surgery，IF= 13.400）上的一项Meta分析评价了食管癌不同新辅助治疗模式的疗效和安全性[14]。结果显示，新辅助免疫联合放化疗的pCR率介于7.7%~55.6%，均高于新辅助化疗。亚组分析中，新辅助免疫化疗疗效与免疫放化疗相似，pCR率为33.8%vs.39.8%，主要病理学缓解（MPR）率为53.5%vs.88.8%，且3~4级不良反应发生率更低。【4】Int
J Surg：新辅助免疫化疗pCR率达50%新辅助治疗中联合免疫治疗已成为局部晚期食管癌的研究热点。2022年5月，空军军医大学唐都医院姜涛教授等开展的单臂Ⅱ期TD-NICE研究成果发表于《国际外科学杂志》（International
Journal of Surgery，IF=
13.400）[15]，探索了替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂用于可切除ESCC新辅助治疗的价值。共纳入45例患者，其中36例（80.0%）接受了手术，29例（80.5%）达R0切除。主要终点MPR率为72.0%，pCR率为50.0%，显示了良好的有效性。【5】J Immunother
Cancer：新辅助免疫化疗MPR率达50%除前述的替雷利珠单抗以外，卡瑞利珠单抗也是我国广泛应用的PD-1抑制剂。2022年1月，中山大学附属第一医院程超教授团队开展的GASTO
1056研究报告发表于《癌症免疫治疗杂志》（Journal for
ImmunoTherapy of Cancer，IF=12.469）[16]。共纳入了23例Ⅱ~Ⅲ期可切除ESCC患者，接受卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂新辅助治疗，20例接受了手术、均实现R0切除。pCR率为25%，MPR率为50%。探索性分析发现，原发肿瘤中PD-L1表达与pCR无关；non-pCR患者具有更高比例的PD-L1+CD163+细胞浸润。【6】J Immunother Cancer：新辅助免疫化疗提供新选择上海交通大学医学院附属胸科医院李志刚教授等开展的多中心、单臂Ⅱ期NICE研究设计与GASTO
1056研究[16]类似，也评价了卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂新辅助治疗的疗效，研究成果于2022年3月发表在《癌症免疫治疗杂志》（Journal for
ImmunoTherapy of Cancer，IF=12.469）[17]。入组患者为可切除局部晚期胸段ESCC（T1b~4aN2~3M0~1期），主要终点为pCR。60例患者中，55例（91.7%）完成了新辅助治疗，51例接受了手术，50例（98.0%）达到R0切除，pCR率达39.2%；总体安全性可控。该研究纳入患者为多站淋巴结转移的局部晚期食管癌，新辅助免疫化疗显示了较好疗效，为这类患者提供了新的选择。JAMA Surg: 漫反射光谱（DRS）实时提供切缘信息R0切除是食管癌手术追求的目标，通过DRS技术实时向手术医生提供切缘信息或可有助于确保R0切除。《美国医学会杂志·外科学》（JAMA Surgery）2022年11月在线发表了一项来自英国的前瞻性体外验证研究报告[18]。研究者收集了Hammersmith 医院 34 例食管癌或胃癌手术标本，采集了14097个光谱数据。结果显示，对于正常组织与癌组织，机器学习分类器对食管癌组织的诊断准确率达96.22%，灵敏度和特异度分别为94.60%和97.28%，表明实时地组织跟踪和分类并在屏幕上实时呈现，可帮助术中判断切缘是否彻底。Ann Surg：不建议食管癌术中常规预防性切除胸导管尽管胸导管切除会导致营养不良和免疫抑制，但其常被用于周围淋巴结切除，以增加淋巴结清扫数目。而胸导管切除是否真正改善了食管癌患者预后，尚存争议。虽然既往已有研究对食管癌根治术中常规胸导管切除的必要性进行了探讨，但大多样本量有限，或对混杂因素的校正不够充分。为此，日本神户大学和大阪大学医学研究生院胃肠外科的学者联合开展了一项基于日本食管癌登记数据库（The
Comprehensive Registry of Esophageal Cancer in Japan，CRECJ）的大型多中心倾向评分匹配队列研究，从来自日本326家医院的12237例符合入组标准的接受过食管切除术患者中进行严格配对。研究成果发表于《外科学年鉴》（Annals of Surgery）[19]。结果表明，胸导管切除并未改善预后，相较于胸导管保留组，胸导管切除组的远处转移显著更多。因此，研究者认为，不建议对食管癌患者不加选择地切除胸导管。“嘉议肿瘤”公众号前期为大家精读了该文献（《食管癌外科治疗策略选择：切不切？先切还是后切？》），供参阅。JCOG1109 NExT研究：DCF方案显著改善生存新辅助放化疗联合手术是目前可切除局部晚期ESCC的标准治疗方案，但复发率仍较高，新辅助治疗的模式一直存在较大争议。Ⅲ期JCOG1109NexT研究（UMIN000009482）比较了两药化疗、三药化疗和放化疗作为新辅助治疗的疗效和安全性，主要终点为OS。2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2022
ASCO-GI）中，日本国立癌症中心医院Ken Kato教授口头报告了该研究数据（Oral
AbstractSession 238）。结果证实DCF三药化疗较CF两药化疗显著改善了OS，且毒性可控。“嘉议肿瘤”公众号前期推送了该研究的详细报道（《2022 ASCO-GI 消化道肿瘤外科：支持和改变实践的重磅研究》），供参考。帕博利珠单抗用于ESCC新辅助治疗的相关探索也如火如荼。2022年美国临床肿瘤学会年会（2022
ASCO）公布了一项帕博利珠单抗联合多西他赛+顺铂或卡铂新辅助治疗可切除局部晚期ESCC研究的中期数据（摘要号4038）。已完成新辅助治疗和MIE的14例患者均实现了R0切除，pCR率为28.6%；美国病理学家协会(CAP) 评分1分者3例(21.4%)、2分者1例(7.1%) 、3分者6例(42.9%)。在化疗基础上联合帕博利珠单抗初步显示了积极疗效。新型PD-L1抑制剂Socazolimab是2022年食管癌围术期免疫治疗中涌现的一颗“新星”。2022年欧洲肿瘤内科学会年会（2022
ESMO）中公布的一项多中心Ⅱ期RCT数据（Poster1207）显示，与白蛋白紫杉醇+顺铂单纯新辅助化疗相比，接受Socazolimab+白蛋白紫杉醇+顺铂新辅助治疗的局部晚期ESCC患者MPR率和pCR率均更高（68.97%vs.62.07%，P=0.509；41.4%vs.27.6%，P=0.311），且未增加围术期并发症。尽管未达统计学差异，但Socazolimab联合化疗显示出可期的潜力，期待更大样本量的Ⅲ期研究进一步验证。Ⅰb期SCALE-1研究评估了可切除局部晚期ESCC患者接受新辅助短程放化疗（放疗总剂量为30Gy）联合特瑞普利单抗治疗的安全性和有效性。2022
ASCO中公布的数据（摘要号4063）中，接受手术的20例患者pCR率为55%，MPR率为80%，安全性可接受，显示出较好的应用前景。扩大样本量的Ⅱ期试验正在进行，以进一步确认疗效。靶向免疫共刺激受体的激动剂抗体设计和开发极具复杂性。2022
ESMO中，Sotigalimab（CD40激动剂）联合放化疗新辅助治疗可切除食管癌和食管胃结合部癌的多中心Ⅱ期研究数据展现了良好疗效和安全性（Poster1229）。pCR率为36%（腺癌和鳞癌分别为30%和60%），MPR率为64%。该研究结果为激动剂抗体联合新辅助放化疗治疗食管癌燃起了一线希望。CheckMate-577研究：免疫治疗成为标准方案Ⅲ期CheckMate-577研究评估了纳武利尤单抗用于新辅助放化疗后未达pCR的食管癌和食管胃结合部癌患者术后辅助治疗的疗效和安全性。结果显示，纳武利尤单抗降低了远处转移率和局部转移率，显著延长了无远处转移生存期[20]。基于该研究结果，纳武利尤单抗于2022年获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于经新辅助放化疗及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或食管胃结合部患者的辅助治疗，成为中国首个获批食管癌辅助治疗适应证的免疫治疗药物，并被纳入2022年NCCN指南和CSCO指南推荐，改变了治疗格局。PIECE研究：S-1辅助治疗3年RFS达到主要终点Ⅱ期PIECE研究评估了新辅助化疗后R0切除术后S-1辅助治疗的有效性和安全性。2022
ASCO中公布了3年生存数据（摘要号4038）：38例临床分期ⅠB~Ⅲ期（不包括T4期）的ESCC患者，术前接受5-Fu+顺铂化疗，术后采用S-1辅助治疗4个周期。接受S-1 辅助治疗意向性治疗人群的3 年无复发生存（RFS）率为72.3%、达到主要终点，3年OS率为85.0%。【小结】2022年，食管癌领域研究依然蓬勃，突破依然可喜。指南中，新辅助治疗推荐迎来颠覆性进展，免疫治疗“进驻”其中；纳武利尤单抗成为中国首个获批食管癌辅助治疗适应证的免疫治疗药物；《中国食管癌围手术期免疫治疗专家共识（2021年）》正式发表；中国CMISG1701研究成果荣登Annals of Oncology；赫捷院士团队建立的新辅助治疗疗效预测模型有望裨益实践；多项中国学者开展的新辅助免疫化疗临床研究发表于高影响因子SCI期刊；手术技术探索精进不休；新型PD-L1抑制剂、CD40激动剂等新药在新辅助治疗中显示出可期的潜力。进展可喜，挑战依然众多，期待食管癌外科领域在2023年收获更多惊喜！
参考文献：[1]屠霖,赵恩昊.美国国立综合癌症网络食管与食管胃结合部癌临床实践指南(2022.V1-V4)更新解读[J].临床外科杂志,2023,31(01):18-20.[2]季刚,等.2022年V3版《NCCN食管和食管胃结合部癌临床实践指南》更新解读[J].中国胸心血管外科临床杂志,2022,29(11):1414-1423.[3]国家癌症中心,国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会.中国食管癌规范诊疗质量控制指标(2022版) [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12) : 1242-1248.[4]赫捷,等.中国食管癌筛查与早诊早治指南(2022，北京)[J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(6) : 491-522.[5]中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组.中国食管癌早诊早治专家共识[J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(10) : 1066-1075.[6]康晓征,等.中国食管癌围手术期免疫治疗专家共识（2021年）[J].中华胸部外科电子杂志,2022,9(01):12-22.[7]中国胸外科静脉血栓栓塞症研究组.中国胸部恶性肿瘤围手术期静脉血栓栓塞症预防与管理指南（2022版）[J].中华外科杂志，2022，60(08):721-731.[8]李辉.《中国胸部恶性肿瘤围手术期静脉血栓栓塞症预防与管理指南（2022版）》解读[J].中国胸心血管外科临床杂志,2022,29(10):1239-1242.[9]中国医院协会介入医学中心分会.食管癌术后良性吻合口狭窄的治疗共识[J].中华介入放射学电子杂志,2022,10(01):1-10.[10]陈龙奇,等.食管鳞癌术后随访中国胸外科专家共识[J].中国胸心血管外科临床杂志,2022,29(02):141-149.[11]中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会，等.中国食管癌放射治疗指南（2022年版）.国际肿瘤学杂志，2022，49(11):641-657.[12] Tang H, et al. Ann Oncol，2023，34(2):163-172.[13] Wu P, et al. Int J Surg，2022，107:106960.[14] Wang Z, et al. Int J Surg，2022，104:106767.[15] Yan X, et al. Int J Surg，2022，103:106680.[16] Yang W, et al. J Immunother Cancer，2022，10(1):e003497.[17] Liu J, et al. J Immunother Cancer，2022，10(3):e004291.[18] Nazarian S, et al. JAMA Surg，2022 Nov 1;157(11):e223899.[19] Oshikiri T, et al. Ann Surg，2021 Dec 14.[20] Kelly RJ, et al. N Engl J Med，2021，384(13):1191-1203.
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