NEJM：喝咖啡，多走千步，少睡半小时，房性早搏未显著增加

咖啡是全球范围内人们最常饮用的饮料之一，中国咖啡消费量近年来也大幅增长。《新英格兰医学杂志》（NEJM）曾发表综述，指出饮用咖啡不会增加心血管疾病和癌症风险，而且每日饮用3~5杯咖啡与数种慢性疾病风险降低相关（详见文末）。
然而，饮用咖啡对健康状况的急性效应目前则知之甚少。尽管缺乏证据，但总有人以咖啡可致心律失常而劝阻别人饮用咖啡。今早，《新英格兰医学杂志》发表为期14天、采用随机交叉设计的前瞻性试验CRAVE（这一英文缩写恰好是“难以抑制地渴求”之意），旨在评估饮用咖啡对心脏异位搏动（如房性早搏、室性早搏、心动过速、房颤等）和心律失常、步数、睡眠时长和血糖的影响。
这项随机对照临床试验发现，与不喝咖啡相比，饮用含咖啡因的咖啡未显著增加每日房性期前收缩（房性早搏）次数。这项研究还提示，人们在喝咖啡的当天走路较多（多走约1000步），睡眠较少（少睡约半小时），有较多室性早搏，但由于这些次要结局未进行多重检验而不能作为确证性证据。
这项由来自美国加州大学旧金山分校、尔湾分校和伯克利分校研究人员完成的单中心研究共纳入100名每年至少饮用一次咖啡的健康成人，其平均（±SD）年龄为39±13岁，51%为女性。他们日常咖啡饮用量从每月不到1份到每天4~5份不等，但每天饮用1份咖啡（即1杯236 mL咖啡或两杯30 mL浓缩咖啡）的参与者比例最高。
CRAVE研究的主要结局是每日房性早搏次数，次要结局包括每日室性早搏次数、每日室上性心动过速或室性心动过速次数、每日步数、每日睡眠时长、每日平均血糖水平，以及每项结局与咖啡因代谢相关遗传变异之间的交互作用。
试验参与者需要佩戴心电图监测仪（记录心律失常和异位搏动）、腕式加速度计（记录步数和睡眠时长）和连续血糖监测仪（记录血糖水平）。为了准确记录他们是否去过咖啡店，每个参与者的手机上还安装了可准确定位的APP。
试验以每两天为一组进行随机分配，分别为咖啡日-无咖啡日，或者无咖啡日-咖啡日。这样可以确保参与者不会连续两天以上饮用咖啡，避免累积效应。研究人员每晚8点向参与者发送短信，告知其第二天可否饮用咖啡，并在第二天早上8点再次发送短信提醒。
饮食研究最大的难点就是如何保证和评判参与者是否按照试验要求进行饮食。在CRAVE研究中，研究者通过4种方式确定参与者对试验方案的依从性：（1）参与者每次饮用咖啡后按下ECG贴片上的按键，记录饮用时间；（2）研究人员每天早上询问参与者前一天饮用咖啡情况；（3）参与者提供购买咖啡的收据，收据上一般都带有消费的时间（作为回报，参与者可凭收据报销）；（4）根据手机APP定位，判断参与者是否进入咖啡店。通过分析这些数据，研究人员认为这些参与者的依从性较高，符合试验标准。
在意向性分析中，参与者咖啡日的平均每日房性早搏次数为58次，而无咖啡日为53次（率比，1.09；95%置信区间[CI]，0.98~1.20；P=0.10）。咖啡日和无咖啡日的每日室性早搏次数分别为154次和102次（率比，1.51；95% CI，1.18~1.94），步数分别为10,646步和9665步（平均差，1058；95% CI，441~1675），每晚睡眠时长分别为397分钟和432分钟（平均差，36；95% CI，25~47），血糖水平分别为95 mg/dL和96 mg/dL（平均差，－0.41；95% CI，－5.42~4.60）。咖啡日和无咖啡日的非持续性室上性心动过速发作次数和非持续性室性心动过速发作次数均相似。根据实际咖啡饮用量分析的结果与意向性分析结果相似。
为了分析基因是否会影响临床结局，研究人员采集了参与者唾液，用于分析7个与咖啡因代谢相关的单核苷酸多态性。研究未发现咖啡饮用量由于咖啡因相关基因型不同而有明显差异，但提示咖啡因快速代谢基因型参与者饮用咖啡后发生的室性早搏似乎较多，而咖啡因慢速代谢基因型参与者饮用咖啡后睡眠时长减少幅度似乎较大。
作者建议根据个人健康目标设定每日咖啡饮用量。《NEJM医学前沿》特邀上海交通大学医学院附属第一人民医院心血管临床医学中心杨文艺教授解读此项研究。阅读全文翻译，请访问《NEJM医学前沿》官网、APP或点击微信小程序图片。

随机对照研究考察咖啡摄入的急性致心律失常作用

黄宇晖,杨文艺*

上海交通大学医学院附属第一人民医院心血管临床医学中心，冠心病与结构性心脏病科

*通讯作者

咖啡是全世界最常消费的饮品之一。在茶之国的中国，日常饮用咖啡的人群也越来越庞大，很多年轻人甚至经常调侃说“靠一杯咖啡续命”。因此，咖啡对人体健康的影响也备受关注，有一些人群研究提示咖啡能降低新发糖尿病风险，能带来心血管获益；也有研究提示咖啡会增加房性和室性早搏发生率，频发房性和室性早搏显然可能引起不适，更重要的是可能存在增加心房颤动和心力衰竭的风险。考虑到全世界庞大的咖啡消费人群，更系统、更准确地阐明咖啡摄入对健康的影响显得尤为重要。

然而，要研究日常饮食方式对健康的影响，大多需要很长时间随访，且难以随机和设盲，要确保随机后研究组之间尽量不出现交叉也非常难；因此，以往针对咖啡摄入对人体健康的影响研究也大多是观察性人群研究，观察到的咖啡摄入对心脏的急慢性作用结论经常互不一致[1,2]。随着科技进步，以及各种便携式健康检测设备、健康APP兴起，监测和量化分析咖啡摄入对健康状态的影响也逐渐成为可能。

Coffee and Real-time Atrial and Ventricular Ectopy（CRAVE）研究[3]即是一项采用每日交叉设计的随机研究，在美国一个中心招募健康受试者，随机前一天夜晚和第二早晨通过发送消息提醒受试者当日是否可以饮用咖啡，通过问卷和手机APP定位追踪受试者是否靠近过咖啡售卖点以确保受试者对随机分组的依从性，并应用动态心电图、腕带加速表、血糖检测仪等便携式检测装备评估受试者的房性/室性心律失常、日常行走步数、睡眠时间和血糖等情况，以期分析含咖啡因的咖啡摄入对健康的急性效应。

该项研究最终纳入100名健康参与者，平均（±SD）年龄39±13岁，男女比例分别为49%和51%。研究结果发现摄入含咖啡因的咖啡并没有导致更多的主要事件（房性早搏）发生，但可能与室性早搏增多、身体活动量加大、睡眠减少相关。

该研究填补了咖啡对心脏急性影响的随机对照研究空白。作为针对一个日常饮食习惯的随机对照研究，为了确保研究者对随机的依从，CRAVE研究的设计和分析方法有以下几个重要特点非常值得关注：

1. 不同于既往多数观察性研究，本研究采用每日受试者随机交叉设计。受试者每日是否饮用咖啡交替，避免连续两天以上饮用咖啡，以避免累积和残留效应。与普通随机对照研究相比，针对受试者每日是否饮用咖啡的随机方法，使得每一个受试者以自身为对照，无需担心伴随因素引起的偏倚。

2. 该研究通过多种问卷、点击心电记录设备按钮记录和手机APP监测等方法检测参与者对随机分配的依从性。使用APP中时间点记录的方案，以前被饮酒的研究应用并验证过。购买咖啡的费用研究组提供，以减少经济因素对饮用咖啡分组依从的影响。

3. 本研究同时进行意向性分析（ITT）和符合方案分析互相印证。

我们也应该注意到，尽管本研究采用随机设计、尽量确保受试者对随机的依从性，并进行严谨的数据处理和分析，但有一些局限性仍然不可忽视。

1. 本研究并未也似乎不易采用盲法，因此无法排除受试者意愿和对咖啡看法等因素对其行为的影响。例如在饮用咖啡的那一天刻意增加活动、改变饮食或其他生活方式，以影响活动量和心律失常的发生。但本研究的一个优势是主要终点采用心电图客观记录的房性和室性早搏，而非主观性终点，也不太会受到其他活动的影响。

2. 本研究相对较小的样本量限制了研究结果的稳定性。而且仅入组了一个中心的受试者，因此研究结果向其他人群的外推性也受到质疑。

3. 本研究纳入的人群为日常饮用咖啡较多的美国人群，不能回答在较少饮用咖啡人群中，间断饮用咖啡是否会增加心律失常的发生。

4. 值得引起重视的是，本研究将含咖啡因的咖啡摄入作为研究变量，因此无法排除咖啡对健康的急性作用是否由咖啡中的其他成分导致。不同品种的咖啡是否有不同的效应也无法考察。

5.另外，本研究仅关注咖啡的急性效应，慢性长期效应如何尚不明了。

当然，该研究采用前瞻性随机设计，探索了此前研究甚少涉猎的咖啡对健康的急性效应领域，且采用了交叉随机的研究方法，设计和分析方法严谨，在一定程度上解释了咖啡对健康的急性影响。尽管存在一些局限性，但瑕不掩瑜，该研究也为探索其他饮食等生活习惯方面的研究提供了借鉴意义。

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参考文献

1. Kim EJ, Hoffmann TJ, Nah G, et al. Coffee consumption and incident tachyarrhythmias: reported behavior, mendelian randomization, and their interactions. JAMA Intern Med 2021;181:1185-93.

2. Dixit S, Stein PK, Dewland TA, et al. Consumption of caffeinated products and cardiac ec-topy. J Am Heart Assoc 2016;5:e002503.

3. Gregory M, David G, Gregory Nah, et al. Acute effects of coffee consumption on health among ambulatory adults. N Engl J Med 2023;388:1092-100.

作者介绍

杨文艺，上海交通大学研究员、博士生导师，上海市第一人民医院心血管临床医学中心副主任，冠心病与结构性心脏病科主任。比利时鲁汶大学博士，入选上海浦江人才计划。欧洲心脏病学会fellow（FESC）。担任全国医药技术市场协会心衰防治专业委员会和中国医药信息学理事会心力衰竭学术委员会副主任委员，上海市心脏瓣膜病介入中心联盟常委等学术兼职。主要从事冠心病、结构性心脏病和高血压等心血管疾病的介入治疗及心血管疾病人群和临床研究工作。发表论文99篇，其中SCI收录91篇，以第一或者通讯作者在JAMA等SCI杂志发表论著15篇。BMC Cardiovascular Disorders和Journal of Clinical Hypertension等杂志编委，Circulation和Hypertension等杂志审稿专家。

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