精神疾病患者甲状腺功能对认知功能的影响 │ 文献导读
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前言
尽管甲状腺疾病的人会出现抑郁焦虑、躁狂或是精神病性症状，但是大部分精神疾病的患者的精神症状并非由甲状腺功能异常引起，但是甲状腺疾病、甲状腺结节与精神疾病存在较高的共病，如果我们有甲状腺疾病，我们如何看待我们的甲状腺疾病？
本文目录：
1.甲状腺功能对神经系统作用的基本介绍
2.双相情感障碍患者的甲状腺功能
3.抑郁患者的甲状腺功能减退
4.精神病性障碍患者的甲状腺功能异常
5.甲状腺激素辅助治疗对精神疾病患者认知功能的影响
导读文献：
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PART01
甲状腺功能对神经系统作用的基本介绍
下丘脑会分泌促甲状腺激素释放激素 (TRH)，调节甲状腺素 (T4) 和三碘甲状腺原氨酸 (T3)。随后，TRH刺激垂体前叶释放促甲状腺激素 (TSH)，从而激活甲状腺激素的分泌。这种调节称为下丘脑-垂体-甲状腺轴，通过负反馈起作用。值得注意的是，甲状腺激素在神经发育过程中发挥作用，参与调解神经细胞的分化、突触发生和髓鞘形成。
T4 是可以穿过血脑屏障的主要甲状腺激素。然而，T3 也可以通过复杂的运输机制进入大脑（Tost，2020）。
星形胶质细胞中的酶（deionidase type 2 in astrocytes）将 T4 转化为 T3进入神经元（Noda，2015）。
甲状腺激素已被证明会影响神经发育过程，例如神经元增殖、迁移、分化和突触形成（Dezonne，2015），而在成人大脑中，它们与调节免疫反应、调节神经递质释放和控制的神经胶质细胞相互作用神经元代谢（Noda，2018）。甲状腺激素对于调节多巴胺能、5-羟色胺能、谷氨酸能和 GABA 能网络很重要（Santos，2012）。
参考文献
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PART02
双相情感障碍患者的甲状腺功能
碳酸锂对甲状腺的影响
碳酸锂作为心境稳定剂的广泛应用于双相情感障碍，碳酸锂在双相情感障碍的患者可能具有神经保护特性 [1]，但是碳酸锂对甲状腺有影响，例如抑制甲状腺的碘摄取、抑制碘酪氨酸偶联、甲状腺球蛋白结构的改变和甲状腺激素分泌的抑制 [2-3]，导致甲状腺功能减退和甲状腺肿的发展。
患有双相情感障碍合并亚临床甲状腺功能减退症的患者在语言记忆、注意力、语言和执行功能的测量中表现出更差的认知功能 [4]。
然而，要强调碳酸锂治疗仍然是双相情感障碍长期治疗的一线治疗，在大多数情况下对认知功能没有影响 [5]。有人提出，长期服用碳酸锂反而可能会发挥神经保护作用并抵消与双相情感障碍疾病相关的海马萎缩 [6]。
Figure. 碳酸锂对甲状腺功能的影响 Main points involved in lithium-induced thyroid dysfunction. Adapted from: Williams Textbook of Endocrinology. 11 th edition. 2008 (34).
甲状腺激素对双相患者的脑功能的影响
一些治疗难治性双相情感障碍 [7] 和快速循环的双相 [8] 患者也建议补充高剂量的L-T4。先前在 10 名患有 BD 的甲状腺功能正常的抑郁女性中使用超生理剂量的L-T4 进行的非对照试验通过正电子发射断层扫描 (PET) 评估了局部脑区的葡萄糖脑代谢，[9]在这项研究中，与健康对照组相比，患者在下图各个脑区具有不同，表情L-T4可能通过以下图片方式改善双相抑郁症患者的情绪影响前额叶、皮层下和边缘回路中的大脑代谢。
最近一项使用相同放射性示踪剂的随机、安慰剂对照 PET 研究评估了在双相抑郁症的标准治疗中添加超生理剂量的 L-T4 [10]。与未给予 L-T4 的组相比，L-T4治疗的组的抑郁评分有所改善，丘脑（双侧）和左腹侧纹状体的活动减少。
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PART03
抑郁患者的甲状腺功能减退
在难治性抑郁症患者中，临床和亚临床甲状腺功能减退症的患病率很高，约为 20% [1]。只有少数小型研究探讨了补充甲状腺激素能改善心境障碍患者的认知。在一项双盲、安慰剂对照、交叉临床试验中，16 名门诊患者接受锂治疗（8 名亚临床甲状腺功能减退症，8 名甲状腺功能正常）显示甲状腺激素替代疗法可能会独立于甲状腺状态改善认知 [2]。
另一项双盲、安慰剂对照、随机临床试验显示T3的治疗可以加速抗抑郁药物的疗效和减少电休克治疗遗忘副作用有关 [3]。考虑到这些发现，用甲状腺激素进行辅助治疗可以最大限度地减少锂和电休克疗法的负面认知影响。[4]
辅助 T3 治疗是抵抗性抑郁症的经典抗抑郁药物增强策略。且在甲状腺功能正常的抑郁症患者中，对T3增效治疗效果较T4增效治疗好。然而，T4 也被认为是改善抑郁的有效增强疗法。[5]
优甲乐（左甲状腺素纳，L-T4）
参考文献
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PART04
精神病性障碍患者的甲状腺功能异常
精神分裂症患者往往会出现各种内分泌的困扰，如下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴功能障碍，神经类固醇释放（neurosteroids） (Misiak, 2018) 和食欲调节激素 (Misiak, 2019) 以及高催乳素血症（appetite-regulating hormones）。
某些内分泌异常的发展与个体水平的风险因素有关，包括不良的饮食习惯、久坐行为和抗精神病药物的副作用。然而，例如高泌乳素血症（hyperprolactinemia）、胰岛素抵抗（insulin resistance）和 HPA 轴改变，也可能出现在早期精神病中，并且可能与内在的病理生理机制有关（González-Blanco 等人，2016；Hubbard 和 Miller，2019；Lis 等人，2020）。
Figure. Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd. Chrousos GP. Nat Rev Endocrinol 5: 374–381. Copyright 2009.
急性期精神疾病的患者可能存在甲状腺功能亢进症，而甲状腺功能减退症可能会引起类似于精神分裂症阴性症状的情绪症状（MacDonald 和 Schulz，2009；Marian，2009；Snabboon，2009）。一项基于人群的研究表明，甲状腺功能减退症患者的精神分裂症诊断更为普遍（Sharif ，2018）。
精神分裂症患者甲状腺功能改变的模式
识别与精神分裂症患者甲状腺激素相关的改变模式可能具有重要意义。例如，很少有横断面研究提供证据证明甲状腺激素水平改变与精神病患者的认知缺陷或合并代谢综合征之间存在关联（Ichioka 等人，2012；Kalinowska 等人，2019；Labad 等人, 2016)。
meta分析表明，精神分裂症和首发精神病 (FEP) 患者 TSH 和甲状腺激素水平的研究进行系统回顾和荟萃分析。
未使用过抗精神病药物的首发精神分裂症患者 TSH 水平较低（意味某种亚临床或是临床的甲状腺功能亢进）。此外，未服药的首发精神分裂症患者的 fT4 水平显着升高，tT3 水平显着降低。在这一点上，需要注意的是，tT3 水平的分析是基于两项研究，因此没有进行敏感性分析。反过来，在去除两项单一研究后，fT4 水平的差异并不显着（Bičíková，2011；Zhu，2020）。
非甲状腺疾病综合征（NTIS）
未接受药物治疗的精神分裂症患者甲状腺激素水平变化的机制仍不清楚。在首发精神分裂症患者中观察到的变化（tT3 和 TSH 水平降低以及 fT4 水平升高）类似于非甲状腺疾病综合征 (non-thyroidal illness syndrome, NTIS) 患者中报告的变化，其特征是 TSH 和甲状腺激素之间的负反馈改变。
严重的躯体疾病以及由急性或慢性压力引起的疾病，尤其是住院患者，都会出现 NTIS（Pappa，2011）。NTIS 表现为 tT3 和/或 fT3 水平低下的甲状腺激素异常（Pappa，2011）。NTIS 患者在饥饿或长时间禁食期间可能出现 fT4 水平升高，这会诱导脂肪酸释放，抑制蛋白质结合（Lim，1993）。
由于糖皮质激素对 TSH 分泌和 T4 向 T3 转化的抑制作用，应激可能表现为 TSH 水平降低和 fT4 水平升高（Adler 和 Wartofsky，2007）。
首发精神分裂症患者的血液皮质醇水平升高（Hubbard and Miller，2019 ）。在这一点上，还需要注意的是，在首发精神分裂症患者中观察到的外周炎症（Upthegrove，2014）也可能导致在 NTIS 中观察到的改变（De Luca，2021）。
DeLisi 等人(1991) 发现与健康对照组相比，首发精神分裂症患者的一级亲属中甲状腺疾病史的发生率明显更高。
一系列病例报告介绍了甲亢引起的精神病（hyperthyroidism-induced psychosis）（Kimoto et al., 2019; Shaikh et al., 2020）。此外，临床表现类似于精神分裂样精神病（schizophreniform psychosis）的自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis）可能与抗甲状腺抗体的存在有关（Endres，2020）。同样，桥本甲状腺炎的临床表现可能包括精神病性症状（Churilov et al., 2019）。
另一种可能性是现有证据不足以得出结论，由于研究数量少，首发精神分裂症患者的 fT4 水平升高而 tT3 水平降低，但是观察到这些发现在系统综述不显着。
抗精神病药与甲状腺功能减退
具有显着异质性的反复发作的精神分裂症(multiple-episode schizophrenia, MES)患者的 TSH 水平升高。对反复发作患者和首发患者 TSH 和甲状腺激素水平的研究结果的差异可能是由于是否接受抗精神病药物治疗，尽管大部分调查的受试者都服用了抗精神病药物。（Vedal, 2018）
在精神分裂症患者中使用抗精神病药与较低水平的 fT4 相关。这种关联主要是由使用喹硫平和奥氮平引起的。喹硫平在急性期的治疗与新发甲状腺功能减退症的发展密切相关（Zhao，2021）。其他研究表明，吩噻嗪类药物（氯丙嗪）和氨磺必利可能增加促甲状腺激素释放激素 (TRH)，进一步增加 TSH 水平（Gründer，1999；Khalil & Richa，2011；Wetzel，1994；Zatelli，2014）。
相反，氯氮平可降低TRH，进一步降低TSH水平（Paunovlć，1991）。此外，情绪稳定剂和抗抑郁药也可能影响甲状腺激素的水平（Hennessey & Jackson，1996）。最近一项基于人群的研究表明，精神分裂症患者在精神病发作后（但不是在此之前）甲状腺功能减退症的发病率增加（Melamed ，2020）。然而，目前尚不清楚抗精神病药是否直接影响下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能。不能排除抗精神病药引起的体重增加和随后的肥胖会导致甲状腺功能减退症的发展。有证据表明肥胖可能会诱发甲状腺自身免疫性疾病和甲状腺功能减退（Song，2019）。
此外，尚不能排除首发精神分裂症患者与反复发作的精神分裂症患者在疾病特点以及严重程度上具有区别。
由于甲状腺功能对于精神分裂症患者具有影响，并且甲状腺功能减退对于精神疾病患者的认知功能具有影响，顾一部分的研究致力于探索补充左甲状腺素对患者认知功能的影响。
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PART05
甲状腺激素辅助治疗对精神疾病患者认知功能的影响
甲状腺功能减退症患者表现出普遍的认知能力缺陷，例如注意力、记忆力、语言、视觉感知和执行功能，这些缺陷通常通过左旋甲状腺素 (L-T4) 治疗得到改善。对亚临床甲状腺功能减退症与认知衰退（包括痴呆的发生率或患病率、简易精神状态检查降低、韦氏记忆量表修订版、总记忆商和韦氏成人智力量表评分）之间关系的荟萃分析表明这种关联仅存在于 75 岁以下的个体中。认知障碍的风险与 TSH 升高程度（意味亚临床甲减）呈正相关。
几项临床试验表明，使用L-T4 可改善患有甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能减退症的非老年人的认知功能 [4-5]。在老年人群（年龄 > 65 岁）中进行的研究中，与甲状腺功能正常的受试者相比，接受长期 L-T4 治疗的甲状腺功能减退症患者的认知功能或情绪没有恶化 [6]。在一项针对接受甲状腺功能减退替代疗法的成年患者（23-69 岁）的临床试验中，与 T4 单药治疗相比，T3 加 T4 的联合治疗并未改善认知或情绪结果 [7]。功能性神经影像学研究表明，亚临床甲状腺功能减退症患者的大脑和认知改变在 L-T4 治疗一段时间后会恢复 [2,8]。
甲状腺激素治疗的局限
然而，许多接受 L-T4 治疗的甲状腺功能减退患者仍有情绪症状和认知功能受损，尽管 TSH 水平正常 [1]。先前的一项研究报告了 L-T4 替代治疗的原发性甲状腺功能减退症成年患者（年龄在 18 至 70 岁之间）的注意力和言语记忆持续存在认知功能障碍，但并未发现与血清 TSH 水平或甲状腺抗体相关 [9]。进一步的安慰剂对照、盲法介入研究探讨了这些患者是否可能受益于 L-T3 和 L-T4 联合治疗，而不是 L-T4 单药治疗，大多数研究未能发现这种联合治疗可显着改善认知功能 [10] 。一些研究评估了患者对联合治疗的偏好。尽管情绪、疲劳、幸福感或神经认知功能没有变化，但一些患者更喜欢 T4/T3 联合治疗。
尽管慢性精神分裂症患者可能存在一系列甲状腺功能检查异常 [11]，包括下丘脑-垂体-甲状腺轴活动降低、甲状腺功能正常、T3 水平低和甲状腺抗体升高，但关注其影响的研究较少甲状腺激素对非情感性精神病患者的影响高于 MDD 或 BD 患者。事实上，当比较情感性（双相）和非情感性（精神分裂症）精神病患者的下丘脑-垂体-甲状腺轴时，据报道，双相患者比非情感性精神病患者有更多的改变，包括 TSH 浓度升高在患有双相 的抑郁患者中 [12] 或在患有分裂情感障碍或双相的躁狂患者中 TSH 对 TRH 的反应迟钝 [13]。
很少有横断面研究探讨了早期精神分裂症或精神病患者的甲状腺激素水平与认知功能之间的关系。在一项包括 93 名精神分裂症患者的研究中，通过简易精神状态检查评估TSH、游离 T3 和游离 T4 以及认知表现，游离 T3水平与更好的认知功能相关[14]。一项横断面研究 [15] 包括年轻（18-35 岁）早期精神病患者，注意力/警觉领域更好的认知表现与游离 T4 水平相关（但与 TSH 或甲状腺抗体无关）。在这项研究中，伴有情感症状的精神疾病（双相或精神分裂症）的受试者的 FT4 水平较高者，认知特征更好。对首发精神病患者进行了一项为期 1 年的前瞻性随访研究，并报告了游离 T4 (FT4) 水平与纵向认知变化之间的 U 形模式关系。最高和最低的 FT4 值与一年后的注意力恶化有关，而中等的 FT4 值与改善的注意力有关 [15]。由于所有患者的游离 T4 水平都在正常范围内，这项研究表明，正常 FT4 水平的细微差异可能对注意力表现很重要。U 形（FT4 最高和最低的部分患者随着时间的推移认知功能变差）可能反映了与正常 FT4 水平的高低偏差都会影响注意力表现，类似于注意力缺陷与甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的关系[1]。
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整理：Circle
本科复旦大学临床医学，辅修宗教学，精神病与精神卫生学博士,博士期间研究抗抑郁药治疗抑郁症，毕业之后则更着重于心理咨询与人格障碍作为各种精神症状的基础，报了数不清的心理咨询培训班，在康复的视角看待精神疾病的跨学科治疗，non-binary，2012年开始学精神分析，打酱油的人类学爱好者。对一切抱有好奇，永远在学习的路上。
排版/校对：Maius von Einzbern
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