刘健康团破解肿瘤细胞能量代谢的“Warburg Effect”之谜

正常细胞生长主要依赖于线粒体内三羧酸（TCA）循环将葡萄糖转化为能量ATP，而肿瘤细胞具有与正常细胞不同的代谢表型，即指即使在氧气存在的情况下，肿瘤细胞也更偏好进行无氧糖酵解，这一现象是德国科学家Warburg于1956年发现，被称为“Warburg Effect”。肿瘤细胞的这种代谢偏好非常有利于自己的扩增，自然成为抗肿瘤研究的重要靶点，然而由于细胞代谢波动难以捉摸，Warburg Effect的机制已成为困扰癌症研究的科学家半个多世纪的难题。

西安交大刘健康教授团队和哈佛大学魏文毅教授等团队紧密合作，经过长达6年多的努力，发现了肿瘤细胞增殖中“细胞周期紊乱”与“细胞代谢紊乱”两者偶联的关键调控通路 Skp2-IDH1/2，为阐明肿瘤细胞 Warburg Effect 的发生机制和靶向能量代谢防治癌症提供了重要科学证据。相关成果以“Skp2 dictates cell cycle-dependent metabolic oscillation between glycolysis and TCA cycle”为题发表在中国科学院主办的国际期刊 Cell Research 杂志。Cell Research 杂志是中国主办的最具国际影响力的英文期刊，目前影响因子为25.617。

研究采用细胞能量分析仪和同位素标记的代谢通量测定方法，测定了多种细胞在不同细胞周期阶段的代谢表型，发现哺乳动物细胞在分裂间期（G1期），糖代谢以TCA循环为主，而在分裂期（S期）则更倾向于使用糖酵解。细胞周期与代谢的耦合依赖于TCA循环的关键酶IDH1/2，而IDH1/2蛋白质的水平则是受到细胞周期调节因子Skp2的调节（图1）。

图1 肿瘤细胞周期异常和糖酵解偏好的偶联关系

该研究进一步揭示，在前列腺癌中，Skp2丰度的升高使得IDH1稳定性降低，从而有利于糖酵解和肿瘤发生。通过使用Skp2抑制剂处理前列腺癌细胞，可以引起IDH1的蛋白质水平的升高，促进肿瘤细胞代谢从糖酵解转换为正常细胞所偏好的TCA循环，实现抑制肿瘤细胞增殖的效果（图2）。

图2 Skp2可能通过抑制肿瘤代谢提供有效的抗癌治疗

西安交通大学刘健康教授和哈佛大学魏文毅教授为本论文的共同通讯作者。西安交大生命学院和前沿院为文章的第一作者单位。西安交大刘静、彭韵桦、时乐为共同第一作者，参与这项工作的还包括西安交大生命学院龙建纲，张爽曦、王逊、高静；哈佛大学Lixin Wan, Hiroyuki Inuzuka, Jianping Guo, Jinfang Zhang, Min Yuan, Xiangpeng Dai, Pier Paolo Pandolfi, John M. Asara, William G. Kaelin, Jr.；日本东北大学的 Shozo Furumoto，及上海中医药大学的 Lijun Jia 等人。该工作得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划等项目的支持。

原文文献：

Liu, J., Peng, Y., Shi, L. et al. Skp2 dictates cell cycle-dependent metabolic  oscillation between glycolysis and TCA cycle. Cell Res 31, 80–93 (2021).

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