蛋白质降解疗法迎来新爆发点？Lycia Therapeutics获5000万美元融资
6 月 9 日，Lycia Therapeutics 宣布获得 5000 万美元融资，投资方为专注医疗领域早期投资的机构 Versant Ventures。获得此轮融资后，Lycia Therapeutics 将基于斯坦福大学教授 Carolyn Bertozzi 在 2019 年的研究成果，以溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）为中心，开发治疗癌症和自身免疫性疾病的药物。
今年三月，该公司曾拿到 2540 万美元轮次不明、投资者不明的投资。在宣布此次融资之前，该公司一直比较神秘。
今年四月，Aetna Wun Trombley 上任 Lycia Therapeutics 的 CEO。在加入 Lycia 前，她曾在生物制药公司 NGM Biopharmaceuticals, Inc.（NASDAQ：NGM）历任业务发展主管、首席运营官、总裁兼首席运营官。更早之前曾担任过诺华的战略助理、麦肯锡的业务经理。
图丨 Aetna Wun Trombley。（来源：Lycia Therapeutics）
比起 LYTAC，它的 “同胞兄弟”——蛋白质靶向嵌合体（PROTACs）或许更为人熟知，后者无论是从技术积累还是从商业化角度来说，成熟度都更高。PROTACs 能够将一种称为 “泛素” 的小蛋白添加到有缺陷或受损的蛋白上，以此标记需要降解的蛋白，然后，这些被泛素标记的蛋白会被送到细胞内的蛋白酶体处，并被分解。由于它能够靶向传统小分子抑制剂无法靶向的蛋白质，或产生小分子抑制剂无法产生的效果，因此被认为是小分子制药的大杀器。
目前，这一领域已经出现多家创业公司，Arvinas、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics 和 Vividion Therapeutics 等创业公司，已经与罗氏、渤健（Biogen）、葛兰素史克（GSK）、赛诺菲（Sanofi）、吉利德（Gilead）、拜耳（Bayer）、辉瑞（Pfizer）以及默沙东（MSD）等知名药企达成 PROTACs 相关的合作。
PROTACs 的最大优点就是它为靶向 “不可成药” 的细胞内蛋白提供了新的靶向方法，但它也有一个很大的局限性，就是无法靶向细胞外的蛋白。然而，大约有 40% 的蛋白在细胞外作用。
为了弥补 PROTACs 只能降解细胞内靶蛋白的局限性，作为 PROTACs 的补充，细胞外靶向降解（ENDTAC）以及靶向细胞外蛋白、可降解细胞外蛋白和细胞膜蛋白的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）应运而生，极大地拓展了靶点和疾病治疗范围。
图丨 Carolyn Bertozzi。（来源：Laura Morton Photography）
2019 年 3 月，斯坦福大学教授 Carolyn Bertozzi 及其团队首先发现了 LYTAC，他们证实可以通过利用一种不依赖阳离子的溶酶体靶向受体（CI-M6PR）来捕获细胞外蛋白，并将其运输到细胞内的溶酶体中进行降解。Carolyn Bertozzi 目前担任该公司的科学顾问委员会主席。
LYTAC 是一种双功能分子，包含一种针对细胞外靶蛋白的抗体，该抗体与 CI-M6PR 的激动性糖肽配体结合，CI-M6PR 会将细胞外蛋白转运至溶酶体降解，而受体自身则被循环利用并穿梭回细胞膜。
图丨 LYTAC 的作用过程。（来源：ChemRxiv）
这一发现引起了人们的极大兴趣，也引起了 Versant Ventures 的注意。2019 年夏季，Lycia Therapeutics 开始在 Versant Ventures 位于圣地亚哥的孵化器中孵化。
Lycia Therapeutics 表示，在成立的早期，将专注于癌症和自身免疫性疾病。它将主要研发三大类药物：靶向跨膜蛋白的分子，可以清除蛋白聚集体或致病性免疫复合物的分子，以及可以降解驱动自身免疫的循环抗体的分子。Lycia Therapeutics 也有可能将业务扩展到基因治疗领域，开发能够捕获自身抗体并将其转运至溶酶体降解的 LYTAC 结合剂。此外，Carolyn Bertozzi 教授团队的研究利用了 CI-M6PR 将蛋白质转运到溶酶体，Lycia Therapeutics 的科学家正在考虑利用其他潜在的受体。
Carolyn Bertozzi 教授十分看好 Lycia Therapeutics 和 LYTAC 的前景。她认为，有一部分溶酶体靶向受体遍布全身，而另一部分则只存在于特定的组织中，这为开发靶向药物提供了很大的想象空间。
此外，她还指出了 Lycia Therapeutics 的另一个优势：PROTACs 是大且笨重的分子，科学家不得不花费大量时间来对这种分子进行调整，使其能够进入细胞。“相比之下，我们认为 LYTAC 在结构上具有更大的灵活性。”
参考：
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/Protein-degradation-focused-Lycia-Therapeutics-launches-with-50-million-from-Versant/98/web/2020/06
https://www.fiercebiotech.com/biotech/lycia-therapeutics-uncloaks-50m-to-tackle-protein-degradation-a-new-way
https://chemrxiv.org/articles/Lysosome_Targeting_Chimeras_LYTACs_for_the_Degradation_of_Secreted_and_Membrane_Proteins/7927061
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