专访合生基因：利用合成生物学攻克溶瘤病毒研发难点，首个产品即将开始临床试验
早在上个世纪，人们就已经发现了某些病毒对肿瘤的治疗作用。
但在溶瘤病毒发现的早期，相关研究成果参差不齐，而且绝大多数病毒打到病人体内就被免疫系统识别和清除，能到达肿瘤部位的微乎其微；直到进入上个世纪九十年代，基因工程的技术突破才使得人们对于病毒基因组的改造和重组得以实现，通过基因改造，溶瘤病毒拥有了更高的选择性和安全性。
目前，世界范围内已经有 20 余种病毒被用于溶瘤病毒研究，我国有多家涉足溶瘤病毒的企业，约有 10 家企业自研或引进的产品正处于临床阶段。
（来源：合生基因）
合成生物学为溶瘤病毒的工程改造提供了更先进的理论和技术工具。合生基因目前正在探索利用合成生物学理念和技术，调控溶瘤腺病毒的抗肿瘤功能。
合生基因是一家成立于 2014 年的生物技术公司，主要基于合成生物学技术，自主设计并研究开发基因和细胞治疗药物。目前进展最快的一款产品是其溶瘤腺病毒产品 SynOV1.1，临床前研究显示，相比于已经上市的肝癌 I 线治疗药物和溶瘤病毒治疗产品，SynOV1.1 具有显著的治疗效果和安全性提升，使其未来具有极强的临床应用价值。
生辉针对合成生物学以及溶瘤病毒的现状与未来，与合生基因创始人兼首席科学家谢震博士、首席执行官陈彬博士进行了交流。
“合成生物学发展关键在于底层技术突破”
21 世纪以来，业内对合成生物学和工程生物学的看法不断刷新，同时，基于合成生物学的理念，合成生物思维在基因治疗、制药、抗体生产等板块应用也在逐渐趋热，2008-2010 更是进入商业化进展的高发期。10 年后，行业的发展逐渐从 “激进热情” 向“基础建设”层面进行过渡，行业逐渐趋于冷静。
谢震是清华大学自动化系、北京信息科学与技术国家研究中心副教授，担任清华大学合成与系统生物学中心执行委员会委员。自 2006 年起，谢震分别在哈佛大学和麻省理工学院从事合成生物学相关研究，于 2012 年回国，2014 年创办合生基因。他认为，目前合成生物学在生物医药领域的应用已经逐渐进入到加速成熟阶段，关注的焦点也在发生改变。
“第一个关注重点的变化趋势在于，从此前的微生物改造用于制造大规模工业产品或高附加值化学品，逐渐扩散到下一代生物药物、农业和食品应用技术研发；第二个变化趋势在于，在早期的合成生物学研究逐渐产业化的过程中，业界逐渐意识到，仍有很多基础理论和技术突破还有待解决。工程生物学的发展是离不开基础建设的，所以近年来，业界逐渐投入更多力量去解决基础技术层面的问题。”谢震表示。
在全球范围内，美国仍是合成生物学研究和产业化的高地。在谢震看来，美国已经拥有 Ginkgo、Amyris、Moderna、Impossible Foods 等头部公司、扎实的技术积累以及相对完整的产业链。
“在产业链的上游，合成生物技术的最重要的理念就是工程设计。在设计方面，美国企业大多在探索利用人工智能等计算辅助分析技术对细胞进行代谢网络和调控功能的研究，挖掘人工生物元件和系统的设计规律和工程方法，这需要有很扎实的技术积累；在产业链的中游，需要自动处理系统（例如自动化的机器人或者机械手）来完成半自动或是全自动的高通量实验，加速研发进程，这种能力的搭建对公司来说，同样耗资巨大；最后，在产业链的下游，细胞和菌种的功能改造需要相配套的先进生物技术的合成与测试手段，例如微流控、基因芯片合成以及生物元件功能自动感知等技术，这些技术的整合和扩展相对而言都有门槛。”
就国内而言，目前学术界和工业界在合成生物学领域的研究还处于早期阶段。由于发展时间较短，虽然已经在个别研究上取得了突破，但整体而言仍然是全球范围内的“第二梯队”。
这一行业特征也可以从投资机构的投资行为中窥斑见豹。近年来，国内对于合成生物学行业的投资基本上针对早期或者中期阶段的公司，成熟期阶段的公司较少。谢震认为，这是由于目前只有极少数的公司能够在突破技术和理论的瓶颈的同时、还能够探索出成熟的商业化道路。目前，国内的合成生物学行业总体而言还处于储备期。
但谢震同时指出，可喜的是，在研究领域里中国的投入力度非常大。不论是在基础研究还是在产业应用基础研究层面，目前国内都处于快速发展阶段，在基础理论和关键技术不断完善的同时，产业层面也有一些更加成熟的公司逐渐涌现；此外，“十三 · 五规划”的重点研发计划政策的支持以及投资机构的助力，也为产业创新注入了新的动力。
利用合成生物学技术探索溶瘤病毒与细胞治疗潜力
基于合成生物学这一底层技术，目前合生基因搭建了三大业务板块，分别是生物医药开发、科研服务、基因治疗和细胞治疗产品标准化。
陈彬作为合生基因首席执行官，具有十多年跨国药企工作经验。曾任职德国拜耳公司亚太转化科学及中国临床科学负责人，美国强生公司全球临床药理科学总监，美国强生公司生物制剂部科学总监，美国安进公司药代动力学及代谢部科学带头人。
合生基因在生物医药开发领域已经成功研发 SynOV 平台，开设了多条抗肿瘤药物产品管线；
在科研服务领域，合生基因针对基础和临床科研两大应用场景，搭建合成生物学技术驱动型平台，为客户提供基因元件设计构建、病毒载体包装及基因功能分析验证三类核心服务和产品；
在基因治疗和细胞治疗产品标准化领域，合生基因参与创立北京荷塘生华医疗科技有限公司，荷塘生华面向全球提供工艺研究和早期临床产品生产（CDMO）服务，以及提供创新产业孵化服务。
图丨合生基因研发管线（来源：合生基因官网）
其中，生物医药开发是合生基因最受外界关注、也是最重要的一个业务板块。合生基因推出的产品管线主要针对肝癌、胃癌、胰腺癌等中国及亚太地区高发的实体瘤种，已推出智能靶向原发性肝癌（HCC）的溶瘤腺病毒药物——SynOV1.1。据陈彬介绍，“这款药物基于合成生物学技术对腺病毒进行改造，大幅提高了肝癌靶向性、治疗效果和安全性。”
在 SynOV1.1 的临床开发策略方面，陈彬表示，从整个中晚期肝癌的治疗范式来看，肝癌最终是一个需要多种途径治疗的癌种。因此，合生基因将会在临床上探索 SynOV1.1 单药和联用的治疗潜力，首先在肝癌病人当中进行单药的探索，此后将开展联合用药的临床试验。
陈彬还透露，合生基因目前正在搭建细胞治疗平台——SynCAR。这一平台聚焦于研发嵌合型 CAR 受体，通过合成生物学技术，提高 CAR-T 的肿瘤细胞识别能力，增强 CAR-T 的持久杀伤能力。
此外，合生基因目前还在探索进入基因治疗领域的可能性。
基础研究是溶瘤病毒 “质变” 关键
溶瘤病毒发展过程中遇到的最大质疑，来自于疗效层面。
目前已经获批的三款溶瘤病毒产品单药疗效褒贬不一，但在临床试验中，显示出了和其他抗肿瘤治疗手段（如化疗、免疫疗法等）进行联合用药的潜力。现阶段约有 70% 的溶瘤病毒临床试验是联合治疗项目。例如安进公司的溶瘤病毒产品 Imlygic，虽然在上市后销售额平平，但 Imlygic 与各种疗法联合用药的临床试验目前达二十余个，且其中与免疫抑制剂 Keytruda（Pembrolizumab）、Ipilimumab 联用时都有不错的临床表现。未来，联合治疗或将成为溶瘤病毒的主攻方向。
在谢震看来，溶瘤病毒单药疗效褒贬不一，主要是由溶瘤病毒的本质以及基础研究的不足导致的。
“溶瘤病毒是外源性物质，会刺激体内的免疫反应，这是病毒本身的特点。如何提高溶瘤病毒对肿瘤的特异性的免疫反应的刺激能力，而不是去刺激整个机体对病毒的免疫，在这一点上，基础研究还不足够。”
目前在研的溶瘤病毒有不同的病毒种类，这些不同的病毒所带来的免疫刺激的表现是不一样的，因此，在机理层面仍然需要更多的研究来帮助我们判断如何令溶瘤病毒激发更强的肿瘤免疫、同时降低机体对病毒的免疫过程，或者维持在中等强度的对病毒的免疫过程，从而提升治疗的有效性。
同时，谢震表示，还需要进一步提升溶瘤病毒杀伤肿瘤细胞的精准程度。
“如果溶瘤病毒对正常细胞和肿瘤细胞都有较强的杀伤力，所释放出的抗原就会既包括正常细胞的碎片又包括肿瘤的碎片，导致肿瘤抗原的相对浓度下降，因此针对肿瘤细胞的特异性免疫的刺激能力就会下降。因此，还需要通过不断优化溶瘤病毒的设计，增强溶瘤病毒的针对肿瘤细胞的特异性，使得大量的肿瘤细胞被杀死的同时只有少量、甚至没有正常细胞受到干扰。在这样的情况下，释放出的肿瘤抗原的占比提高，更有可能被递呈性免疫细胞识别，从而刺激 T 细胞杀伤肿瘤。”
他介绍道，目前合生基因也在致力于提升溶瘤病毒的靶向性，经过工程学改造的 SynOV1.1 病毒被高度限定在肿瘤细胞中复制并杀伤肿瘤细胞，在正常细胞内无法完成复制；同时，还编码表达免疫因子调节肿瘤微环境并激活系统性免疫反应，这是合生基因产品的一大特色。
图丨合成生物学可以利用生物元件构建基因线路改造、编程活的生物体，调节基因表达和治疗活动的剂量、时间和定位，为癌症等无法治愈或难以治疗的疾病提供新的干预手段。（来源：合生基因）
在合成生物学改造溶瘤病毒的具体应用方面，谢震以合生基因的溶瘤腺病毒产品 SynOV1.1 为例进行展开。“我们主要利用合成生物学的技术，针对腺病毒对于细胞内的信号的感知和响应进行调控。这样的调控能够感知细胞内的肿瘤特异性信号，提升病毒在进入肿瘤细胞后启动基因表达（病毒复制和下游因子释放）的靶向性和特异性。”
与此同时，合生基因还正在尝试通过深度学习的方式来挖掘更多的针对肿瘤的人工基因元件。通过收集癌症患者的癌组织和癌旁组织，利用生物信息学和基因组学分析肿瘤特异性启动子、肿瘤组织微小核酸（microRNA）和正常组织微小核酸，并整理成肿瘤特异性基因文库，利用该文库设计合成基因路线，从而设计和构建溶瘤病毒。
当问及技术层面遇到的难题时，谢震表示，难题仍然在于合成生物学的底层技术，也就是如何完成元件的设计、功能的定量测定、元件之间的匹配和组装，从而使产品拥有预期的生物功能。
“以溶瘤病毒为例，关键在于如何设置基因调控开关，让病毒功能在特定的细胞环境下能够相应地开启；在基因治疗领域，对于蛋白的浓度变化的调控是否能够做到人工的介入，这同样需要设计合理的基因调控开关。”这些并不是唯二需要解决的难点，例如如何调控基因表达浓度、如何增强外源基因导入后的表达的长期稳定性、溶瘤病毒的系统给药等等问题，仍然有待进行更多基础理论的研究，从而进一步厘清。
“研究人员和业界都要沉下心来，去突破底层的技术和理论，行业的应用端才会拥有更加牢固的基石。”
也只有在那时，合成生物学和溶瘤病毒才会真正迎来跨越式的发展。
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