师从MIT创业宗师，中国科学家用10年技术沉淀解决mRNA递送世纪难题，回国创业开启领跑世界新征程
“如今，头部的 mRNA 公司主要位于美国和德国，在亚洲创建一个可以应对该领域挑战的 mRNA 公司的机会很大。” Flagship Pioneering 合伙人 David Berry 对 DeepTech 表示，他也是 Flagship Pioneering 成立的生物技术公司 Valo 的 CEO。
David Berry 所指的这家位于亚洲的公司则是由李林鲜博士创办的深信生物，“深信生物正在改进 mRNA 的递送技术，以突破 mRNA 疗法的瓶颈。他们的目标不仅是制造更有效的疫苗，而且还为遗传病患者提供治疗方法”， David Berry 表示。
图丨李林鲜（来源：受访对象）
“不做中国的 Moderna”
Moderna 是近几年声名鹊起的 mRNA 疫苗、药物研发公司之一，也是波士顿知名风投 Flagship Pioneering 参与孵化、美国新冠疫苗研发的领跑者。2009 年诞生至今的 10 余年间，公司已从战略合作者和投资者手中筹集了超过 26 亿美元的资金。IPO 时期 Moderna 募资 6 亿美元，为有史以来最大生物科技 IPO，目前正在单独或与战略合作伙伴同时推进了 21 个项目的多样化开发，涵盖传染病、肿瘤免疫治疗、肿瘤个性化疫苗、心血管疾病和罕见遗传疾病等领域，市值已直逼 300 亿美元大关。
从上述 “标签” 来看，Moderna 是成功的，成功的底层就是“mRNA 研发技术”。
被问及是否要做中国的 Moderna，李林鲜告诉生辉，“我们正在尝试解决 Moderna 及其他 mRNA 公司没有解决的一些问题，我们并不希望做一家中国的 Moderna。我希望深信生物是一个立足于中国，并能在全球范围内与现在领头的企业一起赛跑的公司。”
Moderna 之所以成功，是因为 mRNA 药物是一款全新的药物模式，拥有广阔的应用领域和巨大的商业前景。
mRNA 名为信使 RNA（messenger RNA）, 是蛋白质翻译、DNA 复制过程的重要参与者之一。从上世纪 90 年代初 mRNA 被证实具备成药药效开始，大量的精力被投入到 mRNA 药物的研发中，几乎所有国际顶尖医药巨头均进行了 mRNA 药物的研发，他们主要跟美国的 Moderna、德国的 BioNTech 和 CrueVac 三家 mRNA 公司进行合作，这三家 mRNA 公司也被成为“mRNA 三巨头”。
mRNA 可以快速地在细胞内翻译、表达所需的蛋白，适用于制作感染病疫苗和肿瘤疫苗，这让 mRNA 一直被寄予厚望。然而，由于 mRNA 的单链结构非常不稳定，进入体内后很快会被降解，这也成为了困扰行业多年的症结。
想要解决上述 mRNA 在体内稳定表达的过程中所面临的问题，就需要合适的对象充当“护花使者”，将 mRNA 稳定传输到所需位置，递送系统重要性不言而喻。此前生辉报道过递送过程是目前 mRNA 药物研发所面临的最大难题，（点击文章阅读，了解生辉 mRNA 专题）。这道题 “三巨头”还未得出最优解。
而这道难题，李林鲜已经 “演算” 了十余年。
图丨李林鲜曾发表的论文（来源：Nature Biotechnology）
李林鲜于 2009 年开始在德国海德堡大学攻读博士学位，从那时起，他所做的研究就聚焦在 RNA 药物的递送载体 LNP 上。
LNP 的全称为脂质体纳米颗粒（lipid-based nanoparticle，LNP），可以包封 RNA 疫苗、药物、基因编辑工具，并实现体内给药工程中的递送过程。如果用 “胶囊药物” 这一比喻形容治疗方案，RNA、基因编辑工具就是胶囊里的 “药粉”，而 LNP 就是包裹 “药粉”的胶囊外衣。
LNP 只经历了短短不到 20 年的发展期，最早的成功应用案例发布于 2005 年。“2005 年有一篇论文，用非常早期的原型 LNP 递送系统做 siRNA（小干扰 RNA）药物的递送，发现 LNP 里的可离子化类磷脂的化学结构跟 siRNA 的递送效率有很强的相关性。” 李林鲜告诉生辉。
基于这一发现，以 siRNA 药物为基础的研发公司 Alnylam，在过去十几年对 LNP 技术中的可离子化类磷脂的化学结构做了系统的改造和优化，不断提高了 LNP 递送 siRNA 到肝脏的效率，直到第一个 siRNA 药物 Patisiran 的上市。如今 Alnylam 已经成长为 siRNA 的巨头之一。
但是 LNP 的发展并未局限于递送 siRNA 等小核酸药物，而是逐渐向大核酸药物 mRNA 拓展。
9 年后的 2014 年，李林鲜在麻省理工学院（MIT）开展自己的博士后研究，师从大名鼎鼎的 Robert Langer，Robert Langer 正是 Moderna 公司的技术创始人。当时的 Moderna 刚刚脱离 “隐身” 状态，开始了与各大制药巨头展开 deal 的阶段，李林鲜所在的 Langer 室验室也从 Alnylam 的 siRNA 递送载体开发，逐渐转向 mRNA 递送载体的开发。
“我们在做大规模筛选的时候发现，小核酸 (siRNA) 和大核酸 (mRNA) 对 LNP 的可离子化类磷脂的化学结构的要求不同，一旦面对不同的应用场景和递送对象，LNP 载体的结构之间也存在很大的差异，虽然都叫 LNP，但本质上递送 siRNA（小核酸）和 mRNA（大核酸）LNP 是不同的。”李林鲜说到，“尽管之前LNP在小核酸上进行了十几年的优化，这些 LNP 在用到 mRNA 上仍然有很多的问题，除了递送效率低的问题，毒性的问题也很突出。对于mRNA的递送载体，我们后来采取了更创新的方式去优化”。
Therapeutic Window 和器官靶向能力至关重要
李林鲜告诉生辉，mRNA 公司药物管线铺陈、发展节奏的“钥匙”，掌握在递送系统手里，它决定着公司能否走得长远。
那么又该如何准确评估递送技术的效率？李林鲜告诉生辉一个衡量指标——Therapeutic Window（治疗窗口）。
“核心在于如何提高 LNP 技术的治疗窗口。”
治疗窗口就是药物的最小有效剂量到中毒剂量之间的剂量差值，治疗窗口越窄说明该药安全性越差。它有一个相对的计算公式，即有效剂量除以对应的毒性大小。
“要么可以在降低毒性后增加剂量；要么就在毒性一致的情况下，把 LNP 的效率提高，这是优化 LNP 递送系统的两个方向。”李林鲜说到，“深信生物的 LNP 技术平台就是设计并构建成千上万种可离子化类磷脂库，我们从不同的设计思路来设计这样的类磷脂，在不同的应用场景去筛选，找到适合特定需求的 LNP 来完成 mRNA 的递送。深信生物的 AI 平台会把我们设计合成的 LNP 结构和活性数据做分析优化，帮助我们找到 LNP 结构的最优解。”
此外，除了递送效率，李林鲜还重点介绍了衡量 LNP 成功与否的另一个方面——靶向不同器官甚至细胞的能力。
LNP 的除肝脏以外器官靶向能力一直是业内未能克服的难题，这也给 mRNA 药物研发市场设立了一个隐形的天花板。“当系统性给药时，LNP 能否选择性靶向某些特定的器官，甚至是更进一步靶向到这些器官的特定细胞？这一衡量指标是整个递送技术想要达到的终极目标。”李林鲜强调。
图丨 mRNA 疫苗作用原理示意图（来源：Moderna）
追求速度，不如先盖好房子的地基
采访的后期， 李林鲜表示，中国的 mRNA 行业还处于非常早期的阶段，对于 mRNA 技术平台，包括它的递送技术而言，都属于非常新的技术。不管是从业人员的规模，还是相关技术的成熟度来看，它们都不如小分子或者抗体药研发领域成熟。
“不管是 mRNA 还是 LNP，这两个前期技术的储备还是需要比较长一段时间。只有把前期的平台技术打扎实了，单个项目的推进才会更有效率。”
生辉了解到，深信生物已完成了数千万元的天使轮融资，并与拥有成熟研发和销售能力的医药公司开展了多个联合研发项目，对于公司未来的发展预期，他说到：“想要解决 mRNA 药物开发的很多技术难点，肯定会遇到困难，但我们不会在起跑线上就拉低自己，沉下心来，慢慢将粮仓蓄满。”
Flagship Pioneering 合伙人 David Berry 表示，开发 mRNA 治疗剂的根本挑战是如何使 mRNA 药物从靶细胞外部进入细胞质。正如 1999 年《时代》杂志的一篇文章中所说，核酸治疗只有三个问题：递送、递送和递送。
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