美国新锐初创开发“基因治疗3.0”获千万美元融资，同圈点评：将面临这两大难点
美东时间 3 月 1 日，美国初创公司 SalioGen Therapeutics（以下简称 “SalioGen”）宣布完成了由医疗健康投资机构 PBM Capital 领投的 2000 万美元 A 轮融资，并正式走出隐匿模式。
这家新锐初创的融资信息受到圈内高度关注，国外知名生命科学媒体 Endpoints News 将这种治疗方法称为 “基因治疗 3.0”。而该公司本轮的融资将用于支持其专有平台 EDIT 的临床前验证，以开发高效、安全且价格合理的体内基因疗法，针对的适应症包括家族性高胆固醇血症和遗传性黄斑变性等。
SalioGen 首席执行官 Ray Tabibiazar 在一份声明中这样描述他们所做的事情：“我们已经确定了一种先进的基因疗法，即以来源于哺乳动物、经过工程化改造的酶为基础，开发一种更安全、高效的和患者负担得起的非病毒载体基因疗法，其对现有基因治疗和基因编辑方法无法治疗的遗传疾病具有治疗潜力。
当前，以 AAV 载体为递送工具的疗法仍然占据半壁江山，但是 AAV 能够递送的基因片段较小，类似于 CRISPR/Cas9 的编辑工具往往需要两个病毒载体。因此，科学界和产业界都在极力寻找更安全有效的递送方式。
SalioGen 就是这样一家专注于解决病毒载体局限性的新锐公司。
手握 $20M，仅有 6 名员工
2020 年，Joseph Higgins 和前人类基因组计划研究员 Ray Tabibiazar 提出了 SalioGen 落地的想法。他们认为，尽管 CRISPR 和其它技术很有前途，但研究人员实际上只能追踪涉及具有特定突变的大片段基因的疾病。
于是他们开始寻找更有潜力的基因疗法。Joseph Higgins 曾在基因治疗公司 uniQure 担任临床开发副总裁，Ray Tabibiazar 在医疗保健和生物制药领域具有丰富的经验。
图 | SalioGen 首席执行官兼董事长 Ray Tabibiazar（来源：Endpoints news）
两人确定了当前基因治疗领域需要解决的三个问题。首先是基因编辑本身，SalioGen 在考虑如何采用与现有方法不同的方法？其次是递送方式：Tabibiazar 和 Higgins 认为他们不能依靠 AAV；最后是如何使制造成本更低？
基于这些问题，两人创立了 SalioGen 公司，并开发了专有的 Exact DNA Integration Technology（EDIT）平台，该平台能够基于哺乳动物衍生的酶 saliogase，利用 LNP 递送任意大小的基因片段到目标细胞。
之后，SalioGen 找到了 PBM Capital，他们说服 PBM Capital 相信这种技术的潜力。PBM Capital 是一家专注于医疗保健和生命科学投资的私人投资公司。2018 年，诺华和 PBM Capital 投资的初创达成 87 亿美元的合作，由此展开了 PBM Capital 对生物技术的大量投资，包括 Taysha Gene Therapies、Kriya Therapeutics 和 Lexeo Therapeutics 等。
“在支持基因疗法最初的迭代更新之后，我们认识到该领域存在巨大潜在价值，有很大的成长空间和需要改进的地方。我们相信 SalioGen 的 EDIT 平台代表了基因治疗技术的一次巨大飞跃，该技术可以提高患者的治疗质量，同时扩大规模让更多患者可及。”PBM Capital 董事长兼首席执行官 Paul B. Manning 说道。
现在，由 Ray Tabibiazar 担任首席执行官兼董事长，Joseph Higgins 担任首席科学官兼总裁，这家位于伯 灵顿的初创公司目前仅有 6 名在职员工，他们计划到年底将员工人数增加 3 倍，到 2022 年底达到 70 名。
将在农业和塑料制造领域同样有效
与传统的 AAV 载体基因疗法、CRISPR-Cas9 基因疗法不同，SalioGen 的基因治疗 3.0 使用了非病毒载体递送工具 ——LNP，同时升级了基因编辑工具，无需进行 DNA 同源重组修复。
而这一治疗方法的实现则基于其专有的技术平台 EDIT，这是一种基于哺乳动物体内 saliogase 酶的基因组工程化改造技术。官方宣称，EDIT 技术平台适用范围广，可以递送各种尺寸大小的基因药物，具有改变基因药物的潜力。
具体治疗方法是：SalioGen 发现了一种来源于哺乳动物的酶 saliogase，利用脂质纳米颗粒（LNP）同时递送编码该酶的 RNA 序列和任意长度的 DNA 片段，进入靶细胞后，这种酶能够将新 DNA 片段无缝整合到靶细胞上基因组片段。而传统的 CRISPR/Cas9 在进行基因编辑时，需要剪断 DNA 双链，并进行 DNA 同源重组修复。
Tabibiazar 把这一过程称之为 “基因编码”，因为这个过程通过酶将全新的遗传密码整合在了靶细胞的基因组中。
香港中文大学助理教授史家海指出，这一过程就类似于真核生物的转座过程。利用这种方式的优势在于可以转大基因片段，但不知道 SalioGen 具体使用了哪种转座子， 所以编辑效率如何还不太清楚。
SalioGen 首先会基于 EDIT 技术平台开发针对家族性高胆固醇血症（FH）和遗传性黄斑变性的基因疗法。目前，这两种基因疗法处于临床前阶段，Tabibiazar 希望它们在未来两年到两年半的时间进入到临床试验，预计在 2023 年底前进入临床阶段。
Tabibiazar 认为，EDIT 可以加快现有的干细胞疗法、CAR-T 疗法，甚至是依赖于腺病毒相关病毒的基因疗法，同时，他也认为 EDIT 在农业和塑料制造等领域同样有编辑潜力。
圈内点评：递送和适应症都有问题
Tabibiazar 表示：“我们不仅知道如何将其靶向特定的细胞，而且知道如何将其靶向基因组中的特定位置。”
而史家海表示，SalioGen 面临的最大的问题是递送，这种方式只能够递送到眼部和肝脏。这与 SalicoGen 的顾问团队吻合，在 8 名顾问中，有 3 名顾问是来自俄勒冈健康与科学大学 Casey 眼科研究所的医学博士。
“SalioGen 选用的方式面临着递送难题，即使递送进去，也有可能不编辑，这是最大的两个难点”。史家海说道。
史家海也表示，SalioGen 的适应症也挑的不太好，家族性高胆固醇血症（FH）一般用 RNAi 治疗更便宜，一针可以起到半年的作用，而遗传性黄斑变性的治疗方法很多。
针对 FH，SalioGen 计划替换在肝细胞中调控高胆固醇和低密度脂蛋白水平的受体基因片段。这一领域玩家众多，其中 Verve 和 Precision Bio 就是该领域的领跑者。
Precision Bio 就是利用天然存在的基因编辑酶修饰基因组，这种基因编辑工具小很多，更易靶向细胞和组织；而 Verve Therapeutics 则利用单碱基编辑技术编辑 PCSK9 基因序列，在研疗法 VERVE-101 可以永久地使 PCSK9 基因失活，目前已经处于 IND 申报阶段。
另一位业内人士认为，递送问题不论是在病毒载体还是在 LNP 递送中都存在问题，与病毒载体相比，这项技术的优势在于定点整合，病毒随机整合现在也非常受关注。而可能存在的问题主要是效率低、安全性差，比如有可能出现急性组织损伤。不过最近 LNP 非常火热，可以说这家公司用“ LNP+转座子”搭上了快车。
参考资料：
https://www.fiercebiotech.com/biotech/saliogen-raises-20m-to-validate-non-viral-gene-therapy-platform
https://saliogen.com/2021/03/01/saliogen-therapeutics-announces-closing-of-20-million-series-a-financing-to-support-advancing-a-novel-genome-engineering-platform-for-non-viral-gene-therapy/
https://www.bizjournals.com/boston/inno/stories/fundings/2021/03/01/saliogen-gene-coding-therapy-startup-launch-20m.html
-End-
【往期】
（将生辉设为星标，确保不错过重要的更新）