体外构建高仿真「肿瘤」，AI自动分析癌转移能力，器官芯片风潮将至｜专访东大医械院陈早早

只有适合的才是最好的，治病更是如此。在生物科学技术不断发展之下，个性化医疗（精准医疗）已经成为医学诊治新方案，尤其是在对癌症的诊断和治疗上。

对于发病率和致死率双高的癌症而言，癌症的早期筛查、药物研发以及治疗每一个环节都至关重要。在这一过程中，仿真的肿瘤模型、体内生长环境和智能的分析方法均在其中发挥着重要作用。

日前，东南大学生物科学与医学工程学院院长顾忠泽教授团队在 Biomaterials 上发表了以 Automated evaluation of tumor spheroid behavior in 3D culture using deep learning-based recognition 为题的文章，对团队研发的三维肿瘤模型以及对三维肿瘤模型的识别技术（SMART）进行了详细介绍。

为进一步了解三维肿瘤模型的构建、AI 对肿瘤模型的识别分析以及该技术对肿瘤精准诊疗的促进作用，生辉对上述论文第一作者 —— 来自东南大学苏州医疗器械研究院（下称 “东大医械院”）的陈早早副教授进行了专访。

图 | 陈早早（来源：受访者提供）

陈早早表示，“肿瘤微球（类器官）的试剂盒，加上高内涵检测仪和人工智能分析装备，将成为下一代活体肿瘤分析系统。”

体外构建三维环境，培养高仿真 “肿瘤”

“肿瘤有两个特性，一个是高速生长，另一个是具有转移性。” 也因此，在癌症治疗研究过程中，观察肿瘤的结构变化及发展动态非常重要。

由内而外、从结构到性质完全复制肿瘤可以为癌症治疗研究提供更接近的参照物，而在这样的模型出现之前，研究人员使用的更多是二维模型。

传统的二维肿瘤模型，“具有很高的吞吐量，成本也很低，但它无法真实地呈现肿瘤的结构，也不能模拟肿瘤和血管之间的相互作用。” 并且在培养过程中，二维模型被置于硬质基底上，均匀暴露在氧气、营养物质、药物和代谢物之中，和人体内环境存在较大差异。

这就导致，“在用二维肿瘤模型进行检测时，很低浓度的药物就可以把大量的肿瘤杀死，但在动物体、三维模型上或真实的环境中，肿瘤的耐药性会显著提高。” 陈早早提到，美国国家癌症研究所 (National Canner Institute，NCI) 甚至认为，二维模型和真实的肿瘤没有关联性。

图 | 2D 模型（左）和 3D 模型（来源：likarda.com）

相比之下，三维模型是在三维结构载体中进行细胞培养，让细胞在更好模拟体内的环境中生长、转移。

以东大医械院开发的三维肿瘤细胞模型为例，他们从病人手术或活检分离出的组织中提取原代细胞，通过自主研发的、生物相容性优异的水凝胶材料构建肿瘤生长的微环境，在体外便捷、有效地培养生成稳定、均一的肿瘤聚集体以及肿瘤类器官。真实地构建肿瘤结构，且能模拟肿瘤和组织、血管之间的相互作用。

开发肿瘤评估重要指标，转移能力检测准确率超 95%

在肿瘤治疗中，实体的构建是其中一部分，对 “肿瘤” 模型的监测、分析则为更重要的参考。此前，分析三维肿瘤侵袭性主要通过测量肿瘤球大小、和侵袭至特定方向的距离两个参数。

“但这并不能准确描述肿瘤的侵袭能力”，陈早早告诉生辉，在顾忠泽院长的带领下，团队研发的基于 AI 的三维肿瘤球识别技术 AvaTargetTM SMART 3D 肿瘤芯片高内涵成像系统集自动识别、自动聚焦以及改良的 CNN 算法于一身，可自动分析细胞微球（如类器官、肿瘤微球）的生长状态、肿瘤细胞的迁移以及对基质的入侵，从尺寸、表面粗糙度、圆形度、冗余周长、多尺度熵、联合指标 6 个方面的相关信息，对三维肿瘤模型培养过程中的侵袭行为进行精准分析。

其中，冗余周长和多尺度熵是他们在测试过程中开发的两个综合性参数，“利用这两个指标，我们可以清楚地把肿瘤转移程度区分开来”，较好地表征不同肿瘤球的侵袭能力。

图 | 检测仪、仪器下的肿瘤模型测量图（来源：humanorganchip 官网）

陈早早进一步介绍道，冗余周长是肿瘤实际周长与正圆（以肿瘤最远突出点与圆心长为半径的圆）周长的比值，表征肿瘤外围突起的数目和大小，“肿瘤边缘越凹凸不平，冗余周长就越大，侵袭能力也就越强。”

另外，多尺度熵用来评估肿瘤边界信息的复杂性，“当一个肿瘤发生迁移的时候，会发生多中心的、相似但又不完全相同的复杂程度的增加”，陈早早告诉生辉，从多尺度熵的评价中可以很清楚地把肿瘤迁移这一信号捕捉出来，无论迁移程度如何，只要它具有很高的复杂度，多尺度熵就会很高，也就体现了肿瘤的高入侵。

东大医械院设计的检测仪可以自动聚焦 “观察” 肿瘤，也能对肿瘤入侵程度进行精准检测，“经过 20 万次的训练之后，准确率已经稳定在 95% 以上”。该仪器系统还能为肿瘤细胞提供相应的培养环境，辅助生成更仿真的 3D 肿瘤体系。

除肿瘤以外，该仪器也可对器官芯片进行自动分析，如自动检测心脏芯片的心肌频率、幅度、离子通道等，匹配传统多孔版型器官芯片以及定制芯片，实现高通量的筛选。

“用这样的体系我们可以分析哪些细胞对药物更敏感，以及哪些细胞会转移、不会转移。” 陈早早提到，“我们的愿景是做出仿造病人体内肿瘤的三维肿瘤类器官模型和器官芯片的肿瘤模型，以及自动化检测体系，希望整个体系可以为肿瘤药物研发和肿瘤个性医疗起到促进作用。”

器官芯片风潮将至

目前，东大医械院研发的 3D 肿瘤模型试剂盒以及肿瘤三维器官芯片自动化检测仪已经完成产业化前期工作。

“肿瘤类器官试剂盒构建的肿瘤球是通过自组装形式生成的，大概通过 4 天的培养，会形成一个很致密的细胞球。” 陈早早进一步介绍道，在培养的肿瘤模型中，肿瘤的入侵性、生长变化都是清晰可见的，AI 检测仪可捕捉肿瘤聚集体的入侵性、活性等的实时动态，并自动生成分析报告。

“低入侵的肿瘤和细胞外基质的边界非常清晰，相比来说，高入侵的肿瘤边缘会比较凹凸不平。通过系统可以实时的、非常清楚地观测到这些变化。”

图 | 检测仪下的高入侵肿瘤模型（左）和低入侵肿瘤模型（来源：受访者）

要进一步实现癌症的精准治疗，除了肿瘤模型，还需要在 “肿瘤” 生长环境中添加其他细胞或血管系统、免疫细胞系统、以及更复杂的肿瘤组织…… 这种条件下，“人体器官芯片” 是更好的选择。

早在 2019 年，东大医械院已经构建了心脏芯片 —— 通过干细胞、重编程技术将人体跳动的心脏细胞注入到芯片里，模拟病人真实的心脏环境，再用仪器对人工心脏进行测试和评价，达到评估病人心脏的目的。

“跳动的人工心脏，心肌收缩率、跳动频率和人的心脏都是相同的。” 利用心脏芯片，可以检测药物对类器官的 IC50（the half maximal inhibitory concentration，半抑制浓度），评价药物对病人心脏的影响，从而找出对患者最有效的药物。

器官芯片的出现，让基因测序之外的实物检测成为肿瘤精准医疗的又一选择。对有较多基因突变靶点的癌种，基因测序可找到靶点并配合靶向药治疗。然而事实是，肝癌、胃癌、胰腺癌等大量的癌症并没有明显的治疗靶点。

陈早早告诉生辉，“基因分析的有效率在总体癌症中不到 20%，剩下的 80% 肿瘤可以用器官芯片实现精准治疗。” 目前脑、心脏、肝、骨骼、血管、肾脏等人体组织、器官芯片已被研发出来，器官芯片也正在成为国际标准。

图 | 器官芯片（来源：受访者提供）

除此之外，器官芯片也是做药物筛选的称手工具，在前期探索时找到有效的候选药物，也在后期临床阶段发挥匹配合适患者的作用。提升药物研发效率的同时，从环保角度出发，这也是替代动物试验体的较好备选。

陈早早认为，“器官芯片很快会被 FDA 写入审评指南，不久将实现大规模的应用。可以说这是一个风潮，风口很快就会到来”，他对东大医械院的技术也是信心十足，“我们在各个方面都可以算是世界范围内的先进水平，目前已经和多家三甲医院开展临床测试，胃癌、肝癌、胰腺癌、肺癌等多种肿瘤类器官和器官芯片的培养成功率和以及药物有效性的预测准确性都非常高。”

他提到，未来，东大医械院将继续推出适用于药物筛选以及临床和科研使用的器官芯片相关产品，促进新型生物芯片技术的产业转化。

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