渤健阿尔茨海默病新药获FDA加速批准，潜在收益数十亿美元：狂欢背后，隐忧仍存
今日，“征战”阿尔茨海默病的道路上迎来近二十年以来的重大里程碑。
美国时间 2021 年 6 月 7 日，FDA 发布公告称，加速批准渤健开发的 Aduhelm (aducanumab) 用于治疗阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）。
这是 2003 年以来，FDA 批准的首个 AD 新疗法，也是首个针对 AD 基本病理的疗法。该疗法采用每月一次静脉注射的方式，或将减缓有轻微记忆和思维问题的人的认知衰退。
“……我们最终决定使用加速批准途径——旨在为存在未满足需求的严重疾病患者提供潜在有价值的疗法，以及尽管在该获益方面存在一些残留不确定性，但预期临床仍获益的疗法。”FDA 认为，Aduhelm 对 AD 患者的益处超过了风险。
“目前的 AD 药物只能对疾病症状起到缓解作用，aducanumab 是第一个针对影响阿尔茨海默病病情发展的治疗方法”，FDA 药物评估和研究中心主任 Patrizia Cavazzoni 博士表示，“对 aducanumab 的加速批准可以更快地为患者带来新的治疗方式，同时刺激更多的研究和创新。”
该消息宣布后，渤健的股票停牌。
（来源：FDA 官网）
一面是狂欢，但另一面不可忽视的是，仍有部分 AD 专家并不认可在现有数据的基础上批准 aducanumab，他们认为渤健提供的数据并不能证明其有效性。
根据加速审批条款，渤健需要进行一项新的随机对照临床试验，来验证 aducanumab 的临床效果。如临床试验没能验证 aducanumab 的疗效，FDA 可能启动程序撤销对该药物的批准。
根据渤健官网公布的价格，按照最高剂量（10mg/kg）计算，体重 74 公斤的患者每年用药费用约为5万美元，这和华尔街一位分析师的预计基本相当。另据 Evaluate Vantage 预测，aducanumab 在 2026 年的全球销售额将达到 48 亿美元。
坎坷的获批之路
aducanumab是一种能够特异性靶向β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的单克隆抗体，可以激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。而β淀粉样蛋白在细胞间沉聚成斑块，被视为阿尔茨海默病标志性病理之一。
不过，多年来研究人员通过清除β淀粉样斑块沉积的尝试，多以失败告终。
渤健和卫材研发的 aducanumab 从用于 AD 治疗的研发到此次递交上市申请，经过了近15年的时间。
最早 aducanumab 由 Neurimmune 公司在健康老年人的 B 细胞库中发现，这些老年人都没有认知能力下降的情况。2007 年，渤健从 Neurimmune 公司获得了 aducanumab 的研发和全球营销授权。2017 年，渤健与日本卫材药业就开发 aducanumab 达成合作，卫材加入到该药物的后期研发中。彼时，aducanumab 临床 III 期试验已经启动。
在卫材加入研发后的第二年，渤健和卫材于 2019 年宣布终止 aducanumab 代号为 ENGAGE 和 EMERGE 的两项全球III期临床试验（均分别给予 3mg/kg、6mg/kg、10 mg/kg 三种不同剂量的治疗）。原因在于，当时一家独立的数据检测委员会在全面评估 aducanumab 的数据后认为，这款药物对阿尔茨海默病以及轻度阿尔茨海默病引起的认知功能损伤没有改善作用，很可能无法达到主要疗效终点。
随即，渤健的股票价格从 320 美元下降到 226 美元。
但在以上两项临床试验终止后，渤健对更大规模的患者数据进行了分析。结果显示，试验中最高剂量（10mg/kg）的 aducanumab 达到了主要疗效终点：EMERGE 试验中可显著改善阿尔茨海默病患者的认知能力，ENGAGE 试验中部分患者的认知能力也有所提高。
并且，渤健表示，大多数患者在试验中报告最多的不良反应——淀粉样蛋白相关的影像学异常水肿（ARIA-E）发作期间没有任何症状，且 ARIA-E 的发作通常会在 4 至 16 周内消失。
于是，在新数据的支撑下，渤健和卫材决定重启 aducanumab 药物的临床研究，并在 2020 年 7 月向 FDA 提交了 aducanumab 的上市许可申请（BLA）。
随后几个月，FDA 外周和中枢神经系统药物咨询委员多数会委员对 aducanumab 治疗阿尔茨海默病的有效性投出了反对票。委员会认为，“单项阳性研究的证据不足以证明该药物对阿尔茨海默病的疗效。”
因渤健提交了额外的分析和临床数据，FDA 需要额外的审查时间。今年 1 月 20 日，FDA 宣布对 aducanumab 评审结果延期 3 个月公布。
靶向 Aβ 重燃希望
全球大约有 3000 万人患有 AD ，预计到 2050 年这个数字将翻一番。
此前，美国批准的五款药物：1993 年批准的他克林、 1996 年批准的 Aricept 、 2000 年批准的卡巴拉汀、 2001 年批准的加兰他敏、 2003 年批准的盐酸美金刚、 2014 年批准的美金刚/多奈哌齐复方制剂，都只能在不同阶段的 AD 患者中延缓几个月认知衰退。
在仅有治标不治本方案的现状之下，研究人员和药企一直在寻找可以真正治疗 AD 的方法。
多年来，不少大药厂曾经或依然在以阿尔茨海默病患者大脑中沉积的β淀粉样蛋白为出发点进行药物的研发，但罗氏、礼来、默克、阿斯利康、强生、辉瑞等都曾在此折戟。
虽然随着以清除大脑中 Aβ 沉积为目标的药物一次又一次失败，人们对 Aβ 理论的质疑不断增加，但仍有很大一部分公司仍在朝着这一方向努力。
今年 1 月，礼来宣布其一款用于清除大脑中 Aβ 斑块的药物 donanemab ，在中期临床试验中对患者的认知能力衰退速度减缓了 1/3 ；另外，渤健与卫材联合开发的另一款抗体 BAN2401 ，也是靶向 Aβ 沉积可将其消除的药物，其已在临床 II 期试验中实现了清除 AD 患者脑中 β 淀粉样蛋白并减缓患者认知衰退的效果，现已进入 III 期试验阶段……
渤健AD药物aducanumab 的获批坚定了业内对 Aβ 的信心，也将加快渤健的 BAN2401 、礼来的 donanemab 以及更多针对 Aβ 开发的药物未来进展。
目前，除 β 淀粉样蛋白以及人们较为熟知的 Tau 蛋白、乙酰胆碱脂酶、丁酰胆碱酯酶，研究人员仍在不断发现新的潜在靶点，如 sEH 酶、天冬酰胺内肽酶(asparaginyl endopeptidase, AEP)等。
“就算 FDA 批了，我也不会开处方”
对于患者而言，就算效果不佳或者有副作用，也好过丝毫没有希望。
该药的风险体现在：大约 40% 接受高剂量试验的III期试验患者都出现脑肿胀或出血。大多数人有的没症状，有的有头痛、头晕或恶心。大约有 6% 的高剂量受试者最后因副作用而停止使用该药。
对于专家而言，该药获批有两大问题： β 淀粉样蛋白与 AD 之间的关系并没有被科学验证；支持药物获批的两项关键性试验充满疑点。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的医学、医学伦理和卫生政策以及神经学教授 Jason Karlawish 在该药获批之前曾发表文章质疑该药的有效性：就算 FDA 批了，我也不会开处方。
他认为，该药的症结在于：两项关键性试验 EMERGE 和 ENGAGE 是不完整和矛盾的。
两项试验用复杂的统计分析在类似的人群中测试同一款药。但是这些亚群和应答者分析应该用来为进一步的研究提出假设，而不是用来决定一种药物是否安全有效地治疗 AD 。
梅奥诊所的神经病学家 David Knopman 是该药试验的现场调查员，他认为当时的数据非常不足，渤健需要再做一次试验。
另外，有观点认为， AD 的临床试验通常很难招募到足够的患者。《纽约时报》援引一些专家的观点，他们认为渤健似乎不太可能在药物上市之后还能在美国招募到很多患者进行补充试验。
另一位现场调查员、南加州大学(University of Southern California)加州阿尔茨海默氏症中心(California Alzheimer’s Disease Center)的主任Lon Schneider说：“我不知道是什么吸引了 FDA 的注意。”
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