谷歌风投押注，多条管线将进临床，口服机器人药丸能否抢占千亿美元市场？
从印度移民后，Mir Imran 的美国梦一帆风顺。
凭借着在医学和工程方面的背景，自 1970 年代开启职业生涯后，Mir Imran 创立了 20 多家医疗器械公司，其中一半以上被收购，并拥有 400 多项已经申请和正在申请的专利，最著名的是他开发了世界上第一台植入式心脏除颤器。
今日，Mir Imran 一手创办的制药公司 Rani Therapeutics（NASDAQ:RANI）成功登陆纳斯达克，比起计划的 1 亿美元公开募股，Mir Imran 只拿到了 7500 万美元。
招股书显示，2019 年和 2020 年，Rani 的净亏损分别为 2660 万美元和 1670 万美元。截至 2021 年 3 月，该公司的赤字为 1.196 亿美元。
但这些都不影响 Rani 的下一步发展计划 —— 推进其同名机器人胶囊 RaniPill 的临床试验，该胶囊将静脉注射的药物改为了口服。
这是一个到 2024 年能达到 1500 亿美元的市场。
（来源：crunchbase）
白手起家的连续创业者
1979 年，Mir Imran 凭借着工程背景和医学知识开发了第一台植入式心脏除颤器，并成立了自己的第一家医疗公司 INTEC SYSTEMS ，5 年后，这家公司被礼来收购。随后，礼来分拆了一家名为 Guidant 的公司，该公司于 2006 年被波士顿科学以 275 亿美元的价格收购。
1992 年，Mir Imran 发明了一种用于治疗室性心律失常的冷却射频消融导管。这项发明成为心脏通路的最初产品，现在被心脏电生理学家广泛使用。
1995 年，他开发了一种低压球囊和吸气器系统，用于基于导管的干预。Mir Imran 是第一个在高风险干预期间阐明栓塞保护概念的人，他的设备成为 Percusurge 的主要创新，后者于 2000 年 12 月被美敦力收购。
图 | Mir Imran（来源：Fortune）
同年，Mir Imran 成立了一个名为 InCube Labs 的应用研究实验室。用来发现未满足的需求，并试图找出问题及解决方案。每隔一段时间，该研究实验室就会孵化一家公司。至今，InCube Labs 已经成立了 24 家公司，申请专利 900+。
2012 年，Rani 作为 InCube Labs 的一个研究项目落地圣何塞，Mir Imran 希望找到一种方法来减轻皮下注射的痛苦或副作用，同时提高治疗效果。“这项技术本身始于一个非常简单的论文”，Mir Imran 曾在接受采访时表示，“为什么我们不能制造一种含有生物药物的药丸，你可以吞下它，一旦它进入肠道，它就会自我转化并提供无痛注射？”
当然 Imran 并不是一个人在战斗，其首席科学官 Mir Hashim 拥有 30 多年的药物研发经验，曾在 GSK 工作了 18 年，在药物发现和开发、国际监管提交、国际产品开发以及候选药物的内授权和外授权方面拥有丰富的经验。Rani 也在上个月任命 Talat Imran 为首席执行官。
目前，Rani 拥有超 71 员工。
尽管 Rani 上市首日下跌 0.17%，市值仅超 5 亿美元。但一路走来，Rani 的投资阵容绝对豪华，Mir Imran 管理的名为 InCube Ventures 的风险投资公司是其第一个投资者，随后，谷歌、诺华、阿斯利康等纷纷加入，昆药集团、长春高新也曾下注。
鱼油胶囊大小，70% 生物利用度
Rani 的方法基于胃肠道的固有特性。RaniPill 药丸大约是标准鱼油胶囊或钙片的大小，表面被一层抗胃酸的涂层覆盖。一旦吞下，其保护涂层开始在小肠中溶解，这有助于药丸在一定的时间内到达正确的位置。胶囊中的化学物质会反应产生二氧化碳，使小气球膨胀，产生压力差，以帮助载药针头注射到肠壁中。
简而言之，这种方式是一种肠道注射，但被当作药丸服用，其余的会自动发生。
值得注意的是，药丸本身不含金属或弹簧，从而减少了体内炎症反应的机会。针头和其他部件由可注射级聚合物制成，Mir Imran 曾表示，这些聚合物也用于其他医疗设备。将注射液注射到小肠的上部也几乎没有感染的风险，因为胃酸和肝脏中胆汁的普遍存在会阻止细菌在那里轻易生长。
“这种方法使我们能够提供任何分子量的任何生物制剂，包括小肽和蛋白质，还可以提供治疗性抗体和 RNAi 疗法。”Mir Imran 表示。
图 | 当它穿过胃肠道时，胶囊保持完整（左），直到 pH 值增加到 6.5/7.0，此时胶囊溶解，激活胶囊内的化学物质，这些化学物质发生反应释放二氧化碳并开始膨胀气球（中），随着球囊完全膨胀，载药针头被送入肠壁（右）。（来源：ONdrugDelivery）
目前，Rani 在为已获得 FDA 批准但通常通过定期注射给药的药物开发胶囊。它们包括：奥曲肽用于治疗肢端肥大症或胃肠道神经内分泌肿瘤 (NETs) 、用于银屑病关节炎的 TNF-α 抑制剂 、甲状旁腺激素 (PTH) 治疗骨质疏松症 、用于 HGH 缺乏症的人类生长激素 (HGH) 、甲状旁腺激素治疗甲减等。
其进展最快的是口服奥曲肽，2020 年，注射奥曲肽的全球市场规模约为 27 亿美元。
在 100 多项动物研究中测试了该药丸输送药物的能力后，Rani 于 2019 年完成了该药丸的首次人体安全性研究。
此后，Rani 在澳大利亚对 58 名健康志愿者进行了研究，结果显示，每剂奥曲肽的生物利用度都超过 70%，这意味着每剂的大部分已进入血液并能够发挥作用，这与标准注射药物的速度相当。奥曲肽可用于生长激素引起的疾病，包括肢端肥大症、巨人症等。
图 | RaniPill 药丸相对大小（来源：招股书）
招股书显示，RaniPill 胶囊提供的生物药具有高生物利用度，类似于皮下注射，范围为 40% 至 78%，且剂量准确度高，已发表的口服奥曲肽最佳生物利用度约为 1%。
目前，Rani 正在进一步优化配方，准备向 FDA 提交监管申请以启动后续试验。该公司还希望获得 FDA 的批准，开始在美国进行临床试验。
武田、诺华等抛出橄榄枝，3 条管线将进临床
过去十年时间，科学界和产业界一直在尝试通过口服递送小肽和蛋白质。其中，诺和诺德和 Emisphere 联手开发的口服索马鲁肽于 2019 年上市，用于治疗糖尿病，并在 2020 H1 实现了 5240 万美元的收入。
Rani 亦面临着来自艾伯维、礼来、罗氏等大型制药公司的激烈竞争，诺和诺德和 Robert Langer 正在合作开发一种新的药丸技术， 以此为 1 型糖尿病患者提供无针替代品。诺和诺德计划此项研究的临床试验在 2-3 年内进入，Robert Langer 此前也在生辉的采访中透露，目前这项研究进展的非常好，诺和诺德正在将其产业化。
除了用于治疗肢端肥大症的奥曲肽之外，Rani 还有 6 条管线处于临床前阶段，并分别和武田制药就血友病口服治疗以及两个机密分子与诺华公司展开合作。
图 | Rani Therapeutics 管线布局（来源：招股书）
招股书还显示，Rani 就治疗生长激素缺乏症的 RT-109 与中国长春高新技术产业集团公司 (CCHN) 签订了优先购买权协议，包括在中国商业化 RT-109 的权利。这项协议中，长春高新无付款义务，Rani 计划于 2022 年在健康志愿者中启动 1 期临床试验。
除此之外，用于治疗银屑病关节炎的抗 TNF-α 抗体将在 2023 年进入临床，甲状旁腺激素治疗骨质疏松症的 RT-102 管线将于 2022 年进入临床。
未来，Rani 的计划包括：继续测试 RaniPill 的安全性和有效性，改进其制造工艺并推进一些合作项目以及自己的开发工作；扩大制造规模，以支持临床研究并在半自动流程上进行一些投资，实现完全自动化的药丸生产；与合作伙伴武田和诺华合作，在动物模型中测试药丸等。
参考资料：
https://sec.report/Document/0001193125-21-223596/
https://medium.com/authority-magazine/mir-imran-of-rani-therapeutics-i-am-living-proof-of-the-american-dream-762e1fe129d8
https://www.biospace.com/article/let-s-get-to-know-mir-imran-ceo-and-chief-innovator-at-rani-therapeutics/
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